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Highlights
肽显示出从多种生物活性到自组装的强大特征
生物活性肽能调节生理功能并维持身体健康
自组装肽（SAPs）可以形成可控的超分子结构
生物活性SAP提供了在食品生产中构建功能性纳米材料的方法
生物活性肽自组装系统在食品中具有巨大的应用潜力
Introduction
肽是由其生物学功能上识别出来的。肽作为蛋白质的水解物，参与人体生长发育、细胞分化和大脑活动的各个领域，在调节体内各系统的生理功能、促进中间代谢膜的通透性、激活体内相关酶系统调节新陈代谢方面发挥着重要作用。由于其对人体的重要调节作用，很多生物活性肽被定义为具有生物活性的特定蛋白质片段，有利于生物体的生命活动，已被广泛探索。近年来，越来越多的生物活性肽被应用于食品、医药、化妆品等领域。
随着生物技术、材料科学和化学合成的最新发展，肽也被认为是材料工程中构建自组装超分子材料的强大构件。肽结构的多功能性和形成特定超分子结构的能力为设计具有可控结构特性的纳米材料提供了一个独特的平台。与传统结构相比，生物相容性、生物可降解性和多功能性是自组装肽的主要优势。自组装肽纳米结构作为生物材料已显示出巨大的潜力，在抗菌剂、功能因子输送、组织工程、成像、生物矿化等方面都有应用。
肽的生物活性和自组装特性分别受到广泛关注和探索。一些综述从不同角度讨论了肽的生物活性和自组装的最新进展。然而，目前还没有文献对二者的潜在关系和应用前景进行评论。换言之，如何在一个系统中发挥生物活性和自组装的共同作用？该话题无疑是具有挑战性的、高潜力的，并且已经慢慢得到了很多人的关注。
在此，本文综述回顾了肽的生物活性、自组装特性、自组装生物活性肽纳米材料的制造策略和应用前景（图1）。本综述旨在：1）全面介绍肽的生物活性和自组装；2）建立生物活性和自组装特性在制造下一代功能性食品基质中的潜在关系。还提出了研究的局限性和未来的发展方向。
图1 结合生物活性和肽的自组装特性构建功能性超分子材料的示意图
自组装生物活性肽纳米材料的制造策略
自组装生物活性肽（SABPs）是指同时具有生物活性和自组装特性的肽。肽的生物活性和自组装特性的结合将为食品中新型功能纳米材料的设计和开发带来新的前景。
目前，SABPs的挖掘主要有3种方式：1）发现肽的自组装结构具有一定的生物活性；2）发现生物活性肽组装形成超分子结构；3）有目的的理论设计肽序列，使其具有这两种特性。前两种方法大多是偶然的实验结果，而第三种方法则是未来研究的重点。
SABPs的理论设计策略通常是将自组装图案与活性肽片段相结合。这种策略实施起来并不简单，因为需要考虑共轭肽片段是否保留单一片段的特性、稳定性和安全性评估。
自然界提供了大约20种结构相似但侧基（R）不同的氨基酸作为多肽的构件。根据R组内的差异，这些氨基酸具有不同的特性和生物功能。例如，Pro在构象上是刚性的，通常出现在发夹或α-螺旋结构的开始处，或β-折叠结构的边缘链处。Cys以硫醇为残基，形成二硫键，生成环状肽，或与马来酰亚胺反应，与其他功能模块连接。Gly通常以H为残基，连接两个肽段。因此，氨基酸的多样性使得不同的氨基酸和长度的组合可以产生大量的生物活性肽和SAP。
在自组装模体中引入活性肽将不可避免地影响原有的自组装相互作用，因此了解SAP的相互作用有利于更好地设计肽片段以避免不利影响。肽的自组装是多种非共价相互作用协同的结果。氢键促进了α-螺旋和β-折叠状结构的形成。通常，形成α-螺旋的SAP由10个以上的氨基酸组成，而β-折叠可以由2～3个氨基酸组成。随着温度的升高，氢键减少，加入能够提供氢的酸性溶剂可以改变氢键，如六氟异丙醇（HFIP）。氢键的方向性有利于一维纳米结构（纳米管或纳米纤维）沿着氢键的方向生长。肽中的静电相互作用高度依赖于几何方向和距离。在短肽聚集准则中，位于N端或C端的阴离子氨基酸更有利于纳米结构的形成，如KYF形成纳米纤维，而FYK不能形成有序的纳米结构。此外，在不同的pH条件下，氨基酸的质子化和去质子化可以组装成不同形态的纳米结构。具有强烈聚集特性的π-π堆积在含有芳香族氨基酸的SAP自组装过程中起着重要作用。疏水相互作用是指疏水基团，如极性残基和脂肪族尾部，在水中聚集的现象。疏水相互作用可以通过测量疏水自由能来量化，疏水自由能越高，对分子聚合越有利。例如，Leu和Ile的非极性残基有四个碳，298 K时丁烷的疏水自由能约为9.8 kJ/mol。为了指导SAP的设计，残基组合的倾向性递减顺序为：Ile＞Val/Leu＞Ala。范德华相互作用是指当极性或非极性基团足够接近时存在的相互吸引，其中范德华构象势决定了二级结构中肽骨架的构象。例如，聚-L-Ala在范德华相互作用和氢键作用下形成了一个具有最小构象势的右旋α-螺旋二级结构。
SABPs纳米材料在食品行业的应用前景
自组装肽抗菌纳米材料
在谈到肽的生物活性时，抗菌活性更多的是关注其来源、分离纯化和活性探索。在处理阳离子抗菌肽（AMPs）时，由于它们带电荷，在水溶液中很少观察到自组装成超结构，然而，在膜环境中，人们发现它们可以自组装成丝状纳米结构或螺旋束。这种构象转换使它们能够通过与细菌膜的相互作用表现出其抗菌活性。在某些情况下，当抗菌肽自组装成纳米结构时，抗菌功效会显著增强。这是因为自组装的抗菌肽由于其正电荷密度增加，与细菌表面有更多的静电相互作用。此外，纳米结构的高表面能/表面积与体积比使得它们在细菌表面有更大的接触和黏附面积。更重要的是，自组装的抗菌肽对酶降解、肾脏过滤和网状内皮系统吸收的敏感性降低，因此具有更好的稳定性。例如，自组装的抗菌肽MTP1和MTP2被发现更稳定，在马苏里拉奶酪的固化应用时不会沉淀和降解。
在金黄色葡萄球菌中发现的有毒淀粉样蛋白，即酚类调制物，具有侵袭性细菌感染，其中形成α-螺旋形纳米纤维的22残基肽（PSMα3）是最具细胞毒性和可溶性的成员。研究人员对PSMα3序列进行了截断和突变，合成了三种肽（名为UP、UP-RR、UP-RWR）。实验结果发现，UP可以自组装形成纳米管，而其余两种可以形成卷曲的纳米带。其中，UP-RR和UP-RWR对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有明显的抑菌活性（图2A）。因此，通过对AMPs的工程修饰，自组装的纳米系统具有更强的抗菌作用，这为今后研究天然AMPs的抗菌活性提供了一种新的策略。
图2 SABPs纳米材料具有抗菌活性
随着自组装肽纳米系统研究的推进，研究人员发现其纳米系统也具有抗菌活性。超短芳香二肽在临床研究中最有意义，因为它是一种最小的抗菌材料模型，可以形成纳米组装体来抑制细菌的生长。有研究设计了两种可以形成纳米纤维的自组装肽，并发现在有细菌存在的情况下，纤维可以被分解，释放出用于裂解微生物膜的抗菌肽。另外制备的混合巨膜表现出低细胞毒性和溶血活性，以及良好的生物相容性（图2B）。因此，自组装肽系统在发展抗菌活性方面仍有巨大潜力尚未被发现，等待研究人员去探索。
大多数用于促进AMP聚合的策略是受自然界的启发。据报道，在AMP结构中加入肽类组装图案，可赋予其自组装特性，也可增强抗感染活性。利用RADA16的自组装特性和AMP Tet213纳米纤维的抗菌活性，制备了一种新型AMP纳米材料（RADA16-AMP）。结果表明，RADA16-AMP纳米纤维对金黄色葡萄球菌保持了活性。另有研究设计了一种嵌合肽，由来自甲型流感病毒的表位、封盖模体和自组装单元组成（图2C），自组装成纳米棒。肽纳米棒与大分子佐剂montanide凝胶相结合，显示出对体内AH1N1流感病毒的致死性实验性感染的完全保护。因此，在抗菌肽序列中加入自组装模体，也可以实现自组装抗菌肽体系的构建和活性提升。
这种肽类抗菌策略在食品包装领域具有广阔的应用前景。例如，从马铃薯块茎中提取的SN-1肽可以作为饮料的食品防腐剂。使用自组装肽载体系统的食品包装为充分挖掘抗菌肽的潜力以实现食品安全目标提供了创新机会。
治疗效果
许多生物活性肽具有药物作用，被称为药物肽，如抗癌、抗高血压、免疫调节等。与蛋白质或抗体相比，药用多肽的分子量小、组织渗透性高、免疫原性和生产成本低（与合成和重组相比）、单位活性高。目前关于治疗性肽的药代动力学报告包括添加非编码氨基酸和衍生化或与胆固醇或脂肪酸共轭，因此，治疗性肽的保留时间延长，促使研究人员探索治疗性肽的纳米结构的形成。
司美格鲁肽（SMG）是一种用于治疗2型糖尿病的37肽，是第二代胰高血糖素样肽1类似物。在研究的SMG类似物中，第8位的Ala残基被Aib取代以抑制酶的降解，26位的Lys和两个连续的PEG基团被连接到侧链上。此外，一个C18－OH链被连接到Glu的侧链上，增加了SMG对人血清白蛋白的亲和力（图3A-i）。早期，SMG在水溶液中具有良好的溶解性，主要由单体和具有纳米球形微结构的小低聚物组成。然而，随着成熟期的延长（数周），β-折叠构象发生稳定聚集，并形成了肽纳米棒的自组装树枝状结构（图3A-ii）。研究候选治疗药物的聚集潜力对于设计具有最佳药代动力学的肽类药物至关重要。
图3 SABPs的治疗效果
有研究设计了一种自组装肽，诱导T细胞介导的癌细胞裂解。这种肽由靶向和自组装模块（G7-RGD，图3B-i）组成，可自组装成β-折叠状纳米纤维（图3B-ii，iii），特异性地与癌细胞膜上过度表达的整合素αVβ3受体结合，所产生的G7-RGD簇驱动整合素受体的寡聚化（图3B-iv）。随后，原位自组装策略被应用于癌症免疫治疗，该研究还设计了一种双特异性共轭物（D3-G7-RGD），在体外促进CD3受体寡聚化和T细胞活化，导致T细胞介导的肿瘤裂解（图3B-v）。因此，将自组装策略应用于治疗性多肽的设计可以达到更高效的治疗效果。
自组装药用肽可以实现最佳的药代动力学和更有效的治疗效果。这些例子对食品的意义在于，我们可以利用肽的其他相关活性，如抗氧化、免疫等，来开发新的健康食品或药用饮食。
功能性食品因子纳米载体
许多重要的食品因子（如姜黄素、胡萝卜素、白藜芦醇等）由于其低水溶性、生物利用率、稳定性和其他特性，在食品工业中受到限制。已经开发了许多传输系统来封装疏水性活性物质，如乳剂、胶束、脂质体等。其中，肽基纳米结构作为载体具有结构可调、工艺简单、封装效率高、生物相容性好等优点，是封装疏水活性物质的理想选择。
据报道，大豆多肽纳米粒子纤维水凝胶体系实现了对姜黄素的高效封装，表现出较高的水溶性、储存稳定性、抗氧化活性和低副作用（图4A）。然而，这些系统只是利用了肽的自组装特性，并不涉及生物活性。据推测，如果这些肽纳米系统本身具有生物活性，那么负载的食品活性因子和功能肽纳米系统将具有双重生物活性或协同作用的好处。据研究发现，羽扇豆衍生肽的自组装水凝胶具有抗氧化活性，而不需要添加其他抗氧化剂。因此，羽扇豆衍生肽水凝胶可以用来封装其他抗氧化活性物质以达到协同作用的效果，或者封装其他活性物质以构建具有多种功能的纳米材料。
图4 SABP的其他应用
其他应用
肽的金属螯合活性是指肽分子通过肽链中的N端氨基、C端羧基、氨基酸侧链以及羰基和亚氨基螯合金属离子的能力。利用这种活性，有研究构建了一个Cu 2+ 驱动的自组装肽水凝胶（图4B），它可以通过与氨基的发色反应作为食品新鲜度检测器。酶作为生物催化剂，在温和条件下催化生化反应，可以维持生物体的新陈代谢和能量转换过程。尽管如此，由于对酶的结构—功能关系和人工材料与天然蛋白质之间的化学差异认识不足，以及从细胞中分离和纯化酶的过程耗时耗力，酶的大规模应用受到限制。因此，构建一个更简单的模块，如肽，而不是一个完整的蛋白质或人工材料来复制天然酶的功能是更可取的。因此，有许多自组装肽可以重建酶的催化部位以模仿酶的活性（图4C），包括水解酶模拟物、过氧化物酶模拟物、氧化酶模拟物、醛缩酶模拟物和其他。
通信作者
汪少芸，博士、二级教授、博士生导师。
美国威斯康星大学（UW-Madison）和加州大学戴维斯分校（UC-Davis）博士后，入选国家“万人计划”科技创新领军人才、科技部中青年科技创新领军人才、省A类高层次人才、省高层次创新人才、省科技创新领军人才。担任食品科学与工程国家一流专业负责人，省协同创新中心主任，省工程研究中心主任，兼任中国食品工业协会理事、福建省健康工程学会副理事长、福建省食品科技学会副理事长，Food Sci. Human Wellness、J. Future Foods、Hans J. Food Nutr. Sci.、《食品科学》、《食品工业科技》编委，《中外食品技术》首批翻译专家。主持省部级以上项目30余项，编写著作6部，授权发明专利69件，发表学术论文260篇。主持成果获国际ICOFF学术大会奖、中国产学研合作创新成果一等奖、全国食品产学研优秀科研成果一等奖、中国化工联合会科技进步一等奖、省科技进步一等奖、省科技进步二等奖、省自然科学二等奖。获宝钢优秀教师奖、省优秀教师奖、省优秀科技工作者奖、卢嘉锡优秀导师奖。
New perspectives on fabrication of peptide-based nanomaterials in food industry: a review
Huimin Chena,b, Xu Chena,c, Xuan Chena, Sheng Lina, Jing Chenga, Lijun Youa, Caihua Xiongc, Xixi Caia,*, Shaoyun Wanga,*
a College of Biological Science and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou, 350108, China
b College of Materials Science and Engineering, Fuzhou University, Fuzhou, 350108, China
c School of Mechanical Science & Engineering, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430074, China
*Correspondence to:
xxicai@126.com
shywang@fzu.edu.cn
Abstract
Background
Bioactivity and self-assembly are two important properties of peptides. Over the past several decades, rapid advances have been made in the application of bioactive peptide and peptide self-assembled nanomaterials. The combination of bioactivity and self-assembly properties of peptides will introduce new perspectives for food structure design and functional food creation to meet more specific food industry application needs.
Scope and approach
In this review, a comprehensive overview of bioactivity and self-assembly of peptides is provided. The fabrication strategy and application prospects of self-assembling bioactive peptide-based materials are introduced. Additionally, we summarize the research limitations to be solved and put forward our perspectives for the future development of self-assembling bioactive peptides.
Key findings and conclusions
Peptides show diverse bioactivities and play an important role in regulating the physiological functions of various body systems. The powerful self-assembly property of peptides promotes the formation of controllable supramolecular structures. More importantly, self-assembling bioactive peptides provide approaches to fabricate functional nanomaterials for food creation and have great application prospects in the food field. These advances implicate the bright prospect of nanomaterials of self-assembling bioactive peptides in future food creation.
Reference:
CHEN H M, CHEN X, CHEN X, et al. New perspectives on fabrication of peptide-based nanomaterials in food industry: a review[J]. Trends in Food Science & Technology, 2022, in press. DOI:10.1016/j.tifs.2022.09.004.
翻译/编辑：梁安琪；责任编辑：张睿梅
封面图片来源：图虫创意
为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社在宁波和西宁成功召开前两届“动物源食品科学与人类健康国际研讨会”的基础上，将与郑州轻工业大学、河南农业大学、河南工业大学、河南科技学院、许昌学院于 2022年12月3-4日 在河南郑州共同举办“2022年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。欢迎相关专家、学者、企业家参加此次国际研讨会。
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