中国药科大学考研，中国药科大学考研科目
在全球范围内，NAFLD 是最常见的肝脏疾病之一，估计男性患病率超过 30%，女性患病率为 15%，2 型糖尿病患者的患病率甚至更高。NAFLD 的最佳药物治疗方法是当务之急。
近期中国药科大学杨勇及陈真通讯共同在Hepatology 在线发表题为“Therapeutic Targeting of Hepatic ACSL4 Ameliorates Non-alcoholic Steatohepatitis in Mice”的研究论文，该研究发现与健康对照相比，NAFLD 患者的肝脏 ACSL4 水平升高。
ACSL4 表达的抑制促进了线粒体呼吸，从而增强了肝细胞介导脂肪酸 β-氧化的能力，并通过上调 PGC1α 来减少脂质积累。此外，该研究发现 abemaciclib 是一种有效且选择性的 ACSL4 抑制剂，低剂量的 abemaciclib 显著改善了多个 NAFLD 小鼠模型中的大部分 NAFLD 症状。因此，抑制 ACSL4 是 NAFLD 的潜在替代治疗方法。
非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 是一种肝脏代谢综合征，与肥胖和胰岛素抵抗密切相关。临床上，该综合征包括单纯性肝脂肪变性、NASH、伴有纤维化的 NASH 和伴有终末期肝病的肝硬化。在全球范围内，NAFLD 正逐渐成为主要的公共卫生问题，并且越来越多地与肝硬化和肝癌相关联。
目前，生活方式改变和减肥手术是早期 NASH两种最有效和循证的治疗选择。然而，这种非侵入性和直接的疗法并不过分有效，尤其是对于伴有肝硬化和终末期肝病的 NASH。对于 NASH至少需要减肥 7% 到 10%。然而，只有 10% 的患者可以在一年内实现这一减重目标，而能够在五年后保持这种减重的患者不到一半。
几项临床试验评估了针对NASH 发病机制中涉及的多种途径的新型药物制剂。Saroglitazar 作为全球首个获批的非肝硬化 NASH 治疗方案，于 2020 年 3 月获得印度药品监督管理局的批准，但其疗效尚未明确阐明。因此，迫切需要新的有效的 NASH 疗法。
当脂肪酸氧化和脂质输出无法补偿肝脏对循环脂肪酸的摄取增加和肝脏从头脂肪酸合成时，就会发生 NAFLD。一旦掺入肝细胞，脂肪酸首先在酰基辅酶A合成酶（ACS）的催化下转化为酰基辅酶A，例如酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）。ACSL4 与多种代谢相关疾病有关。 ACSL4 敲除细胞通过改变其细胞脂质成分来抵抗脂质过氧化。
在活化的大鼠肝星状细胞中，上调显示增强 PUFA-TG 的形成。此外，作为 ACSL4 底物的花生四烯酸 (AA) 会提高类二十烷酸水平，从而促进 NAFLD期间促炎细胞因子和活性氧的分泌。在正常生理条件下，肝脏 ACSL4 水平较低 ，但在 NAFLD-HCC 等病理条件下，它显著被上调。因此，抑制肝脏中 ACSL4 的表达或功能可能是 NASH 治疗的安全策略。
在这项研究中，发现肝脏特异性 ACSL4 缺陷小鼠对脂肪肝和 NASH 的发展具有抵抗力。重要的是，该研究表明 abemaciclib 可能是 ACSL4 的选择性抑制剂。在多个小鼠模型中，使用 abemaciclib 对 ACSL4 的直接药理学抑制有效改善了脂肪肝和 NASH。因此，该研究验证了 ACSL4 可能是 NASH 治疗的靶标。该研究为重新利用 abemaciclib 进行 NASH 管理提供了临床前基础。
参考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32148
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