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抑郁症（Depression）是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减低、思维迟缓、饮食和睡眠差等症状，还会产生悲观厌世甚至自杀倾向。此外，抑郁症还与心血管疾病、糖尿病和阿尔茨海默病发病率增加有关。据世界卫生组织（WHO）统计，抑郁症已成为世界第四大疾病，全世界有超过3亿人受抑郁症困扰，而且这一数字还在快速增长中。
作为一种严重危害人类健康的重大脑疾病，抑郁症的女性患病率约为男性的2倍，社会应激（Social Stress）是导致女性抑郁发生的重要因素，但潜在的分子机制不清楚。
2023年7月13日，重庆医科大学附属第一医院谢鹏教授、郑鹏研究员等在Nature子刊Nature Neuroscience上发表了题为：Integrating spatial and single-nucleus tranomic data elucidates microglial-specific responses in female cynomolgus macaques with depressive-like behaviors 的研究论文。
该研究基于低等级抑郁猴模型，发现了一类抑郁表型相关的小胶质细胞亚型，并在前额叶皮层空间中鉴定出潜在的调控功能区，为抑郁症的精细干预提供潜在新靶点。
食蟹猴是研究情绪和认知的重要载体，该团队早期建立了猴行为编码体系，发现部分低等级雌猴表现出抑郁样行为，这有效模拟了女性抑郁症患者在长期慢性社会应激下疾病发展的过程。
前期，该团队基于低等级抑郁猴模型，发现肠道微生物通过“肠-脑”轴调控前额皮质（PFC）甘油磷脂代谢介导抑郁行为发生 （Molecular Psychiatry，2020） 。为了深入探索其潜在的细胞生物学机制，团队对雌性低等级抑郁猴、低等级非抑郁猴和高等级猴的背侧前额叶皮层（dlPFC区）单细胞转录进行了系统表征，发现小胶质细胞是低等级抑郁猴中改变的关键细胞群。亚型分析发现了抑郁猴富集的小胶质亚型，将其命名为“抑郁相关小胶质细胞”（PIMID），并使用活细胞消化、细胞形态学等方法予以验证。
低等级抑郁猴有多样化的行为谱，可以部分模拟抑郁症患者的临床特征，明确脑区中各行为特异性的调控位点对实现精细化干预至关重要。 该团队在前额叶皮层经典解剖学分层上，构建了基因的分子分层（ST1-4），发现两者高度契合；揭示了不同的空间分子分层调控不同抑郁行为，表现为“积极情绪的减少主要受ST2-4调控”、“消极情绪的增加主要受ST1调控”。
揭示抑郁表型相关的前额皮层细胞类型及分子调控区域
该研究实现了“复杂动物行为表型-细胞类型-空间转录”的有效整合，明确潜在机制及调控靶点；分析上独辟蹊径，为该领域的研究提供了新的参考。
谢鹏教授（左），郑鹏研究员（右）
重庆医科大学附属第一医院终身教授谢鹏为通讯作者，神经内科副主任郑鹏研究员为共同通讯作者，重庆医科大学附属第一医院武靖博士后、李一帆博士、黄羽博士为共同第一作者。该项研究获得国家重点研发计划，国家自然科学基金以及重庆医科大学、重医附一院学科提升基金等资助。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-023-01379-4
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