山东大学考研，山东大学考研分数线
GPCR（G蛋白偶联受体）是重要的受体和药物靶点，临床上有近三分之一的药物都作用于它。其中，粘附 G 蛋白偶联受体 (aGPCR) 可谓是进化史上古老的一个受体家族，对于人体器官生长、神经发育、生殖以及其他过程都十分重要。aGPCR经常经历自身蛋白水解以产生 α 和 β 亚基，虽然科学家们已经发现 β 亚基的“Stachel 序列”介导的保守内部（束缚）在 aGPCR 激活中具有中心作用，但是对其Gs 偶联激活 aGPCR 的详细机制尚不清楚。
2022年4月13日，《Nature》期刊以背靠背形式刊登了山东大学基础医学院孙金鹏教授团队、于晓教授团队在aGPCR（粘附G蛋白偶联受体）领域的最新研究成果，相关论文题为“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCRs ADGRG2 and ADGRG4”和“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”为题，分别揭示了三种与 Gs 异源三聚体偶联的 aGPCR 的低温电子显微镜(cryo-EM)结构，以及两个与 Gs 复合的 aGPCRs 的cryo-EM结构，为 aGPCR 的束缚激活机制提供了结构和生化方面的新见解。
其中，第一篇孙金鹏教授、于晓教授为共同通讯作者，肖鹏研究员等7位研究人员为共同第一作者；第二篇孙金鹏教授为共同通讯作者，课题组平玉奇博士、肖鹏研究员和杨帆教授为共同第一作者。两篇论文的第一作者和通讯作者单位均为山东大学。
值得一提的是，于晓教授和孙金鹏教授两人不仅是科研上良好的合作伙伴，而且在现实生活中两人是一对夫妻。他们都毕业于中科大少年班，在中国科学技术大学完成了本科教育，又均在牛立文-滕脉坤蛋白质晶体学实验室完成毕业设计，不仅打下了扎实的结构生物学和生物化学基础，也让他们在共同的科研追求中发现了彼此。
图1. 孙金鹏-于晓教授，科研伉俪!
孙金鹏教授长期从事膜受体G蛋白偶联受体（GPCR）的相关研究，在美国杜克大学从事博士后研究期间师从诺贝尔化学奖获得者、GPCR领域奠基人Robert J Lefkowitz教授，专注研究蛋白结构、信号转导及药物发现。孙教授在美国留学10年后回国建立了独立研究团队，聚焦于GPCR功能多样性的细胞机制以及针对GPCR的药物发展。随后，在Lefkowitz教授的邀请返回访学一年半，这两段经历以及与导师的学习和讨论让他对GPCR领域有了开阔的和极具前瞻性的眼光。同样，于晓教授已经开展代谢类受体研究20年余年，博士期间在中科院神经所和北京大学做了大量关于胰岛beta细胞分泌机制的工作，在美国又从事与糖尿病相关的博士后研究，有着深厚的研究基础。
两位教授回国后对相关研究展开合作，资源共享，此次研究成果便是系列研究中的一个重要方向。在研究中，于晓团队专注于生理功能，从生理角度提出一些生化和信号转导的专家所看不到的问题，而孙金鹏团队这边聚焦于生化和信号转导，使课题机制的研究非常深入，在相同的研究目标下探索多角度的思考，并在相关领域多次取得巨大进展。此次突出的科研成果便是科研伉俪联手的又一佳作！
在第一篇文章中，孙金鹏-于晓教授团队联合西安交通大学Lei Zhang和中科院上海先进研究所Kong liangliang教授团队，揭示了与 Gs 异源三聚体偶联的 aGPCR 的三种cryo-EM结构。其中两个 aGPCR 被束缚的 Stachel 序列激活——ADGRG2-β-Gs 复合物和 ADGRG4-β-Gs 复合物（其中 β 表示 aGPCR 的 β 亚基），另一个是复合物中的全长 ADGRG2与外源性 ADGRG2 Stachel 序列衍生肽激动剂 IP15 (ADGRG2(FL)–IP15–Gs)。ADGRG2-β 和 ADGRG4-β 的 Stachel 序列呈 U 形并深深插入七跨膜束中，构成 FXφφφXφ 基序（其中 φ 代表疏水残基），ADGRG2-β 或 ADGRG4-β 的五个残基像手指一样延伸以介导与七跨膜结构域的结合和受体的激活。ADGRG2(FL)-IP15-Gs 复合物的结构揭示了 IP15 与 VPM-p15 相比提高的结合亲和力的结构基础，并表明通过利用 aGPCR-β 结构可以实现肽激动剂的合理设计。而且，通过将“手指残基”转化为酸性残基，研究团队还开发了一种方法来产生针对几种 aGPCR 的肽拮抗剂。
图2. ADGRG2-β、ADGRG4-β 和 IP15 结合的 ADGRG2(FL)与 Gs 异源三聚体和 Stachel 序列的分子内相互作用复合的整体冷冻电镜结构。
在第二篇论文中，孙金鹏教授团队联合中科院上海药物所和德国莱比锡Rudolf Schönheimer 生物化学研究所，揭示了两个与 Gs 复合的 aGPCRs 的低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构：GPR133 和 GPR114。结构表明，两种受体的 Stachel 序列均呈现 α-螺旋-凸起-β-折叠结构，并插入由跨膜结构域 (TMD) 形成的结合位点。Stachel 序列中的疏水相互作用基序 (HIM) 介导了与 TMD 的大部分分子内相互作用。结合冷冻电镜结构，HIM 基序的生化表征提供了对 Stachel 序列的交叉反应性和选择性的深入了解。两种相互关联的机制，通过保守的“拨动开关”W6.53 感知 Stachel 序列以及由 Q7.49/Y7.49 和 P6.47/V6.47φφG6.50 基序形成的氢键网络的构成（ φ 表示疏水残基），在 Stachel 序列介导的受体激活和 Gs 偶联中具有重要的作用。值得注意的是，该网络稳定了 TM 螺旋 6 和 7（分别为 TM6 和 TM7）中的扭结形成。在两个 aGPCR 之间观察到一个共同的 Gs 结合界面，GPR114 具有一个扩展的 TM7，与 Gs 形成独特的相互作用。该项工作揭示了 Stachel 序列及其 Gs 偶联激活 aGPCR 的详细机制。
图3. GPR133-CTF-Gs 和 GPR114-CTF-Gs 复合物的冷冻电镜结构。
参考文献：
【1】Xiao, P., Guo, S., Wen, X. et al. Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCRs ADGRG2 and ADGRG4. Nature (2022).
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04590-8
【2】Ping, YQ., Xiao, P., Yang, F. et al. Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs. Nature (2022).
https://doi.org/10.1038/s41586-022-04619-y
作者简介
孙金鹏教授长期从事膜受体G蛋白偶联受体（GPCR）的相关研究，在美国留学10年后回国建立了独立研究团队。回国后，聚焦于GPCR功能多样性的细胞机制以及针对GPCR的药物发展，立足国内，发展了Arrestin所介导的GPCR偏向性信号转导的药理学理论，阐明了GPCR偏向性在胰岛素分泌和糖代谢中的调控功能，并开发了系列偏向性干预策略。迄今为止，孙金鹏教授已在Nature (5), Cell, Nature Medicine, Nature Chemical Biology, Nature Communications (6), PNAS (3), Cell Research (2), Elife, Cell Reports等SCI收录杂志发表近80余篇文章，总影响因子800余，文章总引用次数3000余次；回国后通讯作者文章50余篇，影响因子合计500余，引用次数总计600余次；其中17篇通讯作者文章影响因子大于10，7篇通讯文章被Faculty1000专门推荐，4篇通讯获得杂志的专题评述，3篇通讯文章被选为杂志封面。
于晓，教授，博士生导师。教育部新世纪优秀人才，“国家自然基金委优秀青年基金”获得者，“山东省杰出青年基金”获得者，齐鲁青年学者，山东大学杰青。本科毕业于中科大少年班，博士毕业于中科院，之后于纽约州立大学石溪分校，分子医学中心以及印第安纳大学生物化学与分子生物学系，从事博士后研究。2009年全职回国加入山东大学，担任齐鲁青年学者特聘教授。
于晓教授长期从事糖尿病的研究，聚焦于胰岛稳态和细胞环路，集中研究胰岛稳态和糖尿病的发病机制，以通讯作者在 Nature (2) 、Cell、J Clinical Investigation、Cell Research、PNAS (2)、Cell Reports、Diabetologia、Br J Pharmacol. 和 Am. J Physiol.等期刊上发表论文16篇，通讯/共通讯作者影响因子合计98；被Faculty1000和杂志专题多次评述。总共发表SCI 论文57篇，生理学报2篇，总文章影响因子356分，总引用次数1100余次；其中第一和通讯作者文章22篇，影响因子138分。
–3D打印白皮书–
–帮测科技–
来源：高分子科学前沿
声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
山东大学考研(山东大学考研分数线)