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导读
焦虑症是最常见的精神疾病之一。它的主要特征是突然的、反复出现难以形容的恐慌、恐惧、紧张和/或焦虑。养神定志颗粒（YSDZ）广泛用于治疗焦虑症，但其活性成分和潜在机制尚不清楚。本研究结合网络药理学和代谢组学研究 YSDZ 在大鼠焦虑模型中的潜在作用机制。首先，我们通过网络药理学筛选潜在的活性成分和靶点；然后，通过分子对接、分子动力学和蛋白质印迹验证了预测，而代谢组学用于识别差异代谢物和代谢途径。我们综合所有结果进行分析：网络药理学分析发现，YSDZ中的胡萝卜素、β-谷甾醇、槲皮素、豆甾醇和山柰酚主要通过作用于IL1β、GABRA1、PTGS1、ESR1和TNF靶点发挥抗焦虑作用；分子对接结果显示，所有亲和力均低于-5 kcal/mol，平均亲和力为-7.7764 kcal/mol；分子动力学模拟结果表明RMSD低于2.5 A，蛋白质整体构象变化较小，表明小分子与蛋白质形成稳定的复合物；动物实验结果表明，YSDZ通过调节GABRA1和TNF-α，改善海马CA1病理损伤，调节硫胺素、半胱氨酸和蛋氨酸代谢、赖氨酸生物合成和降解等代谢途径发挥抗焦虑作用。总之，我们揭示了YSDZ发挥抗焦虑作用的多种机制，为其临床应用和药物开发提供参考。
论文ID
原名：Anxiolytic effect of YangshenDingzhi granules: Integrated network pharmacology and hippocampal metabolomics
译名：养神定志颗粒的抗焦虑作用：整合网络药理学和海马代谢组学
期刊：Frontiers in Pharmacology
IF：5.988
发表时间：2022.10
通讯作者：孙鹏 ，马月香，赵婷婷，郑锋
通讯作者单位：山东中医药大学，福建医科大学附属第二医院
实验设计
实验结果
1.养神定志颗粒改善大鼠焦虑样行为
抗焦虑作用机制如图1所示，本研究中，在预测中变量重要性（VIP）大于 1 且学生 t 检验（p 值）低于 0.05 的差异代谢物用于代谢途径分析（研究框架如图 2 所示）。有关慢性束缚应激（CRS）干预和行为分析的框架详细信息如图 3 所示。与空白对照组相比，CRS 压力下的大鼠在第 28 天体重显着下降（p < 0.001）；而YSDZ (4 g/kg) 干预可以缓解 CRS 引起的体重减轻 (p < 0.01) (图 4A)。 OFT（旷场实验）结果显示，与对照组相比，CRS组中心区域距离显着降低（p < 0.01）。地西泮 (p < 0.01) 和 YSDZ (4.8 g/kg, p < 0.05) 可以防止这种情况发生。与对照组相比，CRS显着降低了总距离（p < 0.001），地西泮（p < 0.001）和YSDZ（2.4 g/kg，p < 0.01，p < 0.001）的干预可以缓解上述现象。同时，地西泮 (p < 0.05) 和 YSDZ (4 g/kg, p < 0.05) 也逆转了 CRS 引起的平均速度下降 (p < 0.01) (图 4B-D)。
图1. 抗焦虑作用机制。CNS，中枢神经系统；SSRIs，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
图2. 研究框架
图3. 实验程序
图4. 体重和行为测试。(A) 体重。(B) 总距离(mm)；(C) 中心区域距离(mm)；(D) 平均速度（毫米/秒）；(E) 总距离(mm)；(F) 光区距离(mm)；(G) 亮区条目；(H) 光照区时间(s)；(I) OE%；(J) OT%.*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001，与对照相比；#p < 0.05, ##p < 0.01, ###p < 0.001, ####p < 0.0001，通过单向方差分析与 CRS 相比。
LDB（明暗箱测试）结果显示，与对照组相比，CRS组在总距离（p < 0.01）和亮区距离（p < 0.01）、亮区进入（p < 0.05）和亮区时间（p < 0.05)显著降低。用 YSDZ 和地西泮治疗后，这些改变恢复到控制水平（图 4E-H）。此外，EPM（高架十字迷宫实验）结果显示，CRS组的OE%（开放臂进入次数比）（p < 0.01）和OT%（进入开放臂的时间）（p < 0.05）低于对照组。 YSDZ (4 g/kg) 和地西泮提高了 OE% (p < 0.05, p < 0.01) 和 OT% (p < 0.05, p < 0.05)（图 4I，J）。行为结果表明，我们使用 CRS 建立了成功且可靠的焦虑模型，并且 YSDZ 诱导的抗焦虑作用类似于地西泮。同时，根据上述行为测试结果，我们选择YSDZ的最佳剂量（4 g/kg）进入下一个实验。
2. 养神定志颗粒减轻海马神经性损伤
HE染色结果显示，对照组海马形态神经元形态规则，核大而圆，均匀淡蓝色或蓝色，核仁明显，胞浆丰富。但进行CRS后，海马CA1神经元数量略有减少，神经元萎缩染色，胞体萎缩变形，细胞核与细胞质界限不清，排列不规则。 YSDZ和地西泮可以缓解上述病理形态（图5）。
图5.海马的组织学变化
3.网络药理学分析
我们根据 TCMSP 和 BATMAN-TCM 数据库确定了与 YSDZ 有关的总共 515 个非重复目标和 41 个活性化合物，从 Genecard、OMIM 和 Drugbank 共获得 714 个非重复性焦虑症目标。在 YSDZ 和焦虑症靶点交叉之后，我们确定了 46 个潜在的治疗靶点，然后我们将潜在靶点导入 STRING 数据库和 Cytoscape 软件，可视化结果（图 6A）。我们又将活性化合物和潜在靶点的拉丁名称导入 Cytoscape 软件，通过 NetworkAnalyzer 功能可视化 YSDZ 的抗焦虑机制（图 6B）。结果显示，前 5 位的活性化合物是胡萝卜素、β-谷甾醇、槲皮素、豆甾醇和山柰酚（补充表 S1）。前 5 个靶点是前列腺素 G/H 合酶 1 (PTGS1)、γ-氨基丁酸受体亚基 α-1 (GABRA1)、肿瘤坏死因子 (TNF)、雌激素受体 (ESR1) 和白细胞介素-1 β (IL1β)（补充表 S2)。
图6. 潜在目标的综合分析；(A) 潜在目标筛选；(B) 化合物-靶标-草药网络的拉丁文名称。(C) GO富集分析；(D) KEGG 富集分析。
我们将 46 个潜在治疗靶点导入 Metascape 数据库后，生成 BP（生物过程）、MF（分子功能）、CC（细胞成分）和 KEGG 富集分析结果。靶点的BP主要涉及跨突触信号传导、化学突触传递的调节、神经递质水平的调节和突触传递的调节。MF主要涉及神经递质受体活性、单胺跨膜转运体活性和信号受体激活剂活性。CC主要涉及突触膜、突触前膜和轴突。KEGG富集分析结果主要涉及多巴胺能突触、5-羟色胺能突触和神经活性配体-受体相互作用（图6C，D）。
4.分子对接和分子动力学模拟
我们使用了前 5 个潜在靶点 IL1B（PDB ID：5R86；分辨率：1.5 Å）、GABRA1（PDB ID：6 × 3T；分辨率：2.55 Å）、PTGS1（PDB ID：3LN0；分辨率： 2.2 Å）、ESR1（PDB ID：7KCD；分辨率：1.80 Å）、TNF（PDB ID：7KPA；分辨率：2.30 Å）和前5个活性化合物进行了模拟。配体属于化合物，而受体是靶蛋白，亲和结果可视化。较低的亲和力表示更稳定的相互作用，而我们认为低于 -4.25 kcal/mol 的亲和力是表示可能相互作用的截止值。结果显示（补充表S3）所有结合能均小于-5 kcal/mol，平均结合能为-7.7764 kcal/mol，表明五种活性化合物可能与五种潜在的核心靶标结合。我们使用Pymol 2.1软件可视化化合物-蛋白质相互作用（每个靶点选择结合能最低的化合物），得到化合物与蛋白质的结合模式（图7）。
图7. 化合物与靶蛋白的结合模式。(A) 槲皮素-TNF；(B) β-谷甾醇-GABRA1。
考虑到网络药理学和分子对接的结果，我们选择TNF和GABRA1进行分子动力学模拟，进一步研究YSDZ的活性化合物与靶蛋白的相互作用。监测蛋白的 RMSD可以深入了解其结构构象并指示模拟是否处于平衡状态。结果表明，两组配合物的RMSD均小于2.5 Å，配合物在较短时间内达到动态平衡，说明小分子与蛋白质形成稳定的配合物（图8A）。同时，RMSF 反映了蛋白质内每个氨基酸的构象变化。我们在TNF-槲皮素（结合自由能：-85.42±4.035 kJ/mol）模型中发现，TNF中的一些氨基酸变化很大，主要是由于这部分蛋白的氨基酸链断裂。而蛋白的其他部分发生了小的构象变化，反映了这种复合物的稳定性。至于 GABRA1-β-谷甾醇（结合自由能：-66.716 ± 3.762 kJ/mol）结合，一小部分氨基酸（即 330-345 和 1620-1635）发生了较大的构象变化，这些氨基酸主要位于环区，对复合物的稳定性影响不大。事实上，β-谷甾醇的结合位点远离 GABRA1 的环区（图 8B）。
对于 TNF-槲皮素复合物，我们发现槲皮素与在模拟过程早期发生的 LEU-157、TYR-119、LEU-120 和 TYR-151 具有强氢键相互作用，这表明这些氢键对于稳定蛋白质袋中的槲皮素至关重要。此外，槲皮素与 LEU-57、TYR-59 和 LEU-157 表现出强烈的疏水相互作用，也可能稳定复合物。在 GABRA1-β-谷甾醇复合物中，β-谷甾醇与疏水性氨基酸 ALA-248、ALA-252、ILE-255、LEU-259、VAL-257、PRO-253、LEU-264、PRO -263 和 LEU-274结合。此外，该化合物还可以与 THR-263 形成氢键，这有助于配合物的稳定性。因此，β-谷甾醇与 GABRA1 的结合主要由疏水相互作用驱动（图 8C-F）。
为了更详细地描述整个模拟过程中小分子和蛋白质之间的氢键，我们统计了100 ns内小分子和蛋白质口袋之间的氢键。结果表明，β-谷甾醇和槲皮素在整个模拟过程中与蛋白质存在氢键相互作用，且氢键数大于等于1，对稳定小分子具有重要作用。它还表明，小分子可以与蛋白质形成稳定的复合物（图 8G，H）。此外，根据溶剂可及表面积（SASA），整个模拟过程中蛋白质的SASA波动范围较小，这也表明蛋白质与小分子的复合物相对稳定。此外，我们发现SASA在20 ns后有轻微下降趋势，这表明在水溶液的运动过程中，小分子在蛋白质袋不断调整到最佳结合状态后也提高了蛋白质的稳定性（图8I）。综上所述，小分子与蛋白质结合良好，复合物稳定性高。
5. 养神定志颗粒调节肿瘤坏死因子-α和γ-氨基丁酸受体α-1亚基的表达
基于网络药理学、分子对接和MD结果，我们进一步分析了平均亲和力最好的两个靶点（GABRA1、TNF-α）。结合免疫荧光和WB结果，我们发现与对照大鼠相比，CRS动物的GABRA1表达降低，而在YSDZ和地西泮大鼠中则相反；同时，与对照组相比，CRS 引起了 TNF-α 的过表达——一种被 YSDZ 和地西泮下调的效应（图 9）。
图9. 验证蛋白表达。(A) 海马切片免疫荧光染色 TNF-α (红色) 和 GABRA1 (绿色) 的代表性图像; (B) 代表性印迹；(C) WB 中 TNF-α 和 GABRA1 的蛋白表达水平。*p < 0.05, **p < 0.01 与对照相比；#p < 0.05, ##p < 0.01, ###p < 0.001 与通过单向方差分析的 CRS 相比。
6.养神定志颗粒改善海马代谢紊乱
作为一种无监督模型，PCA 有助于分析数据的内部结构，提供相对低维的矩阵（二维或三维）。少量主成分的有效使用降低了数据集的维度，从而有效地突出了代谢组学数据整体分布的趋势和组间差异。从 PCA 子图中可以明显看出，样本在 95% 置信区间内（Hotelling 的 T 平方椭圆）（图 10A、B）。 OPLS-DA方法用于鉴定对照组和模型组之间以及模型组和YSDZ组之间差异表达的代谢物。在上述比较中，代谢物明显不同。我们采用置换检验（次数n=200）建立相应的OPLS-DA模型，从随机模型中得到R2和Q2值。结果表明，两组模型都很稳定，并且没有过拟合（图 10C-F）。这些测试的结果证明测量和发现是可靠的。
图10. 代谢物的多变量统计分析。(A) PCA 模型的分数散点图；(B) PCA 模型的 3D 分数散点图。QC（质量控制），每组 n = 6。(C,D) 是 OPLS-DA 模型的分数散点图。(C) 是 CRS 与对照。(D) 是 CRS + YSDZ 与 CRS。(E,F) 是 OPLS-DA 模型的置换图检验。(E) 是 CRS 与对照。(F) 是 CRS + YSDZ 与 CRS。
我们根据化学分类信息对鉴定出的代谢物进行分类计数。结果表明，鉴定出的最丰富的代谢物是有机酸及其衍生物，其次是有机 1,3-偶极化合物、有机杂环化合物等（图 11A）。所有已识别的代谢物都进行了聚类热图分析，并绘制了聚类热图以可视化各组之间代谢物的分布及其关系（图 11B）。在对测量的有效性进行初步检查后，确定了 VIP > 1 和 p < 0.05 的差异代谢物。与对照组相比，我们发现 CRS 大鼠中有 49 种代谢物存在差异表达。 CRS 大鼠中共有 42 种代谢物下调，包括 5-羟基吲哚乙酸、氨基对硫磷和双倍体毒素。同时，与对照组相比，CRS 大鼠的 7 种代谢物水平升高，包括 3-β、7-α-Dihydroxy-5-cholestenoate 和鞘氨醇。与CRS组相比，YSDZ的干预改变了27种代谢物的水平。羟脯氨酸-羟脯氨酸、异菝葜酮和三甲胺 N-氧化物等代谢物在 YSDZ 干预后增加，而 α-邻氨基苯甲酸萜品酯和姜黄素 III 则下调（图 11C-F）。此外，代谢产物如嘧啶、硫胺素、5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑、3-甲酰基-6-羟基吲哚、丙酮合氰化氢、1-甲基腺嘌呤、苯甲醛、5-氨基戊醛、二甲基甘氨酸、2-(甲基氨基)苯甲酸、氨基己二酸和甲苯在 CRS 大鼠中下调，在 YSDZ 大鼠中上调（补充表 S4）。
图11. 代谢物综合分析。(A) 代谢物分类和比例饼图。(B) 所有组的层次聚类分析热图。图中横坐标代表不同样品组，纵坐标代表所有代谢物，不同位置的色块代表对应位置代谢物的相对表达水平，红色表示该物质的高表达，蓝色表示该物质的低表达物质。(C,D) 是火山图。X 轴代表本组比较的所有物质的多次变化（以 2 为底的对数），Y 轴代表学生 t 检验的 p 值，散点大小代表 OPLS-DA 的 VIP 值模型。显着上调的代谢物以红色表示，而那些显着下调的代谢物以蓝色表示，未改变的代谢物以灰色显示。(C) 是 CRS 与对照。(D) 是 CRS + YSDZ 与 CRS。(E,F) 是Matchstick分析。显示了最上调或下调的前 15 种代谢物。X轴表示对数变换后的变化，点的颜色深度表示VIP值，Y轴表示微分代谢物。(E) 是 CRS 与对照。(F) 是 CRS + YSDZ 与 CRS。
我们使用 KEGG (http://www.kegg.com)和 MetaboAnalyst 数据库对差异代谢物进行代谢途径分析。结果表明，YSDZ的抗焦虑作用与硫胺素代谢、胱氨酸和蛋氨酸代谢、赖氨酸生物合成、赖氨酸降解等途径有关（图12A-C）。同时，我们将通过网络药理学识别的差异代谢物和潜在治疗靶点导入Cytoscape的MetScape，形成差异代谢物-潜在治疗的网络图。差异表达的代谢物就其潜在的治疗靶点和监管关系进行了可视化。总之，这些数据反映了 YSDZ 的几种成分发挥抗焦虑作用的多种机制（图 12D）。
图12. 代谢途径的综合分析。(A,B) 是通路分析。气泡图中的每个气泡代表一个代谢途径，其中Y 轴和气泡大小代表该途径在拓扑分析中的影响因子，X 轴和气泡颜色代表富集分析的 p 值。(A) 是 CRS 与控制。(B) 是 CRS + YSDZ 与 CRS。(C) 代谢组学分析中发现的代表性代谢途径。(D) 关键代谢物-靶标-酶-反应-化合物-基因网络。
中药通常由具有不同作用机制的几种成分组成。在这方面，网络药理学是探索和阐明中药复杂机制的一种很有前景的方法。因此，我们使用网络药理学来预测 YSDZ 的活性成分，如胡萝卜素、β-谷甾醇、槲皮素、豆甾醇和山柰酚，作用于 GABRA1、TNF、IL1β、ESR1 和 PTGS1 等潜在靶点。 GABA广泛分布于哺乳动物中枢神经系统，是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，与焦虑的发病机制密切相关。 GABA 受体，也称为 γ-氨基丁酸 A 型受体（如 GABRA1），是一类配体门控离子通道。它是一类具有5-跨膜结构的配体门控离子通道蛋白，属于半胱氨酸环家族。药物通过作用于GABAAR调节GABA介导的突触后膜超极化，对调节大脑记忆、意识和睡眠具有重要意义。有证据表明 GABRA1 可以改善大鼠的焦虑行为。同时，炎症也与抑郁和焦虑的病理生理学密切相关。 TNF-α 和 IL-1β 是促炎细胞因子，通过调节氧化应激、细胞凋亡和代谢以及损害神经元分支过程来影响神经元功能。有证据表明 TNF-α 在认知能力下降和抑郁及焦虑的进展中发挥作用，而抑郁症患者的 IL-1β 和 TNF-α 均升高。也有研究称阻断 TNF-α 信号传导可以改善焦虑和抑郁样行为，而已确定的另一个目标是雌激素受体 ESR1。雌激素的细胞作用是由两种雌激素受体（ERα、ERβ）介导的，它们调节细胞生长发育等生理过程，与炎症、骨质疏松、癌症和神经退行性变等病理过程密切相关。 ERα 对情绪和认知有显着影响，雌激素受体的变异可能会改变雌激素信号传导并增加女性对抑郁、焦虑的易感性。先前的证据表明，特定的 ESR1 多态性可能有助于增加对焦虑症发展的易感性。通过网络药理学分析，我们预测YSDZ可以作用于上述靶点，发挥干预焦虑的作用。
槲皮素是一种黄酮类化合物，广泛存在于蔬菜和水果中，具有抗炎、抗氧化、抗病毒和抗癌作用。已有证据证明，槲皮素可以通过抑制促炎因子如TNF-α和IL-1β的产生来改善由脂多糖引起的神经炎症，从而发挥抗焦虑作用。我们的分子对接结果表明，槲皮素与TNF-α的结合能为-9.84 kcal/mol，并且槲皮素与TYR-151、TYR-59、LYS-11、LEU-57、TYR-119和 LEU-157的残基形成氢键。槲皮素能够与TNF-α的活性口袋结合，MD进一步验证了TNF-α-槲皮素复合物的稳定性。同时，作为各种水果和蔬菜的主要成分的黄酮类山柰酚被证明可以缓解氧化应激、炎症反应和焦虑。在分子对接中，山柰酚和槲皮素的结合模式非常相似，因为它们与靶蛋白的活性位点形成稳定的氢键和疏水相互作用。
植物甾醇属于一类具有天然生物活性的甾族化合物，与植物细胞的新陈代谢有关。这些化合物在各种油料植物和中药的根、茎、叶、种子和果实中含量丰富。β-谷甾醇是中药中最具代表性的植物甾醇。先前研究者报道，β-谷甾醇具有抗焦虑作用。同时，豆甾醇是一种天然产物，存在于各种药用植物中。以往的研究发现，豆甾醇通过正向调节 GABA 受体发挥抗焦虑作用。因此，豆甾醇已被用作治疗神经系统疾病的候选类固醇药物。我们最终鉴定出的化合物是胡萝卜素，它是维生素 A 的主要来源，以三种形式存在：α、β 或 γ 胡萝卜素，其中β-胡萝卜素已被广泛研究。事实上，据报道，β-胡萝卜素摄入量与美国围绝经期早期女性的焦虑程度呈负相关。
为了进一步验证 YSDZ 的抗焦虑作用，我们通过 CRS 在大鼠中诱导焦虑。结果显示，CRS大鼠的旷场实验、明暗箱运动距离、OT%和OE%等焦虑样行为减少。 YSDZ 干预后的 CRS 大鼠焦虑行为改善。此外，YSDZ 还逆转了 TNF-α 过表达，改善了由 CRS 引起的 GABRA1 表达下调。基于这些结果，我们确认了 YSDZ 的抗焦虑作用和初步网络药理学预测的部分预测结果。海马是大脑神经干细胞所在的区域之一，可以维持新神经元的生成。海马的神经发生与学习、记忆和情绪调节有关，其损害与焦虑、抑郁等心理障碍的发生密切相关。本研究结果显示，CRS后海马CA1神经元数量略有减少，神经元萎缩染色，胞体萎缩变形，细胞核与细胞质界限不清，排列不规则。但 YSDZ 可以减轻海马的神经性损伤，这与之前的报道相似。
海马代谢组学实验发现，YSDZ的抗焦虑机制与硫胺素代谢、赖氨酸生物合成、赖氨酸降解以及半胱氨酸和蛋氨酸代谢密切相关。 YSDZ 逆转了由 CRS 诱导的硫胺素的下调。值得注意的是，硫胺素是一种水溶性维生素，在葡萄糖代谢等生物过程中起着重要作用。有证据表明硫胺素的缺乏会导致长期的神经行为缺陷，例如焦虑症。事实上，硫胺素补充剂可以预防焦虑行为的发生。同时，有证据表明硫胺素缺乏会诱导丘脑中小胶质细胞的激活，从而导致神经炎症。因此，在硫胺素过度缺乏时，可能会激活促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IL-1β。最后，先前的研究表明，硫胺素的过度缺乏会损害 GABA 能神经元，并间接诱发焦虑症的发作。
赖氨酸对促进人类的生长发育和增强免疫力具有重要作用。它在治疗焦虑症中也起着重要作用。随机临床试验报道，L-赖氨酸和L-精氨酸联合使用可有效降低患者焦虑评分，且无明显副作用。还有证据表明，L-赖氨酸营养摄入的增加可以减少压力引起的焦虑。同时，我们发现YSDZ上调了半胱氨酸和蛋氨酸的代谢，这与之前报道的结果一致，即中药可以通过上调半胱氨酸和蛋氨酸代谢来缓解大鼠的抑郁和焦虑行为。
结论
我们发现 YSDZ 的抗焦虑作用与GABRA1 和 TNF-α 的调节；海马 CA1 区病理损伤的改善；硫胺素、半胱氨酸和蛋氨酸代谢物的上调以及赖氨酸的生物合成和降解有关。我们初步揭示了YSDZ通过多成分、多靶点、多途径的特点发挥抗焦虑作用。然而，这项研究存在一些局限性。本研究的结果仅限于海马代谢组学，因此大脑其他区域和/或血清中的代谢物仍不清楚，需要在未来进行评估。最后，网络药理学中预测的活性化合物和途径有待进一步验证。因此，未来的研究应集中在 YSDZ 的单体化合物上，以阐明上述局限性。
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.966218/full
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