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2022年10月12日，斯坦福大学的科学家于《自然》发文称，他们已经成功将人类神经元簇移植入新生大鼠的大脑中，实现了生物工程领域的一项惊人创举。入驻的人类细胞发展成数百万个新的神经元，并与大鼠的神经系统连接。
此成果有望提供面向多种神经系统疾病（如自闭症）的优质模型，并成为修复受损大脑的有效工具。
领导这项研究的神经科学家塞尔吉·帕斯卡（Sergiu Pasca）表示，利用这个模型，他和同事们正通过移植的神经元了解自闭症、精神分裂症和其他神经发育障碍的生物学原理。
培养皿中的模拟脑
2009年，帕斯卡在罗马尼亚完成医学培训，继而作为博士后研究员加入斯坦福大学，学习如何在培养皿中创建人类神经元。他和同事从志愿者身上提取皮肤细胞，然后将它们浸泡于化学物质内，以改变其性质。
眼下，帕斯卡掌中的皮肤细胞们倒是更像胚胎细胞了，可变成身体的任何组织。
通过施加更多更神奇的化学配方，研究团队诱导培养皿中的细胞发育为神经元，并观察到脉冲电压会沿神经元纵向向下射出。
除此之外，他们还提取了提摩西综合征（Timothy syndrome）患者的皮肤细胞，并以此培养提摩西综合症神经元。此综合征是一种罕见的自闭症，由单一突变引起，会导致严重心脏问题，使语言和社交技能受损。
通过一系列培养，帕斯卡等人看到这些神经元与其他典型神经元之间存在许多差异。例如，它们能产生诸如多巴胺之类的化学信号。
不过，观察单一种类的细胞只能揭示有限的线索。帕斯卡判断，若能研究类脑器官的神经回路，研究其中数以千计、彼此相联的神经元，定可发现更多信息。
借助一种新的化学配方，他得以模拟发育中的大脑内部的状况。沐浴在新配方里的皮肤细胞转变为脑祖细胞，脑祖细胞又变作大脑皮层中的神经元。
在后续开展的另一项研究中，帕斯卡和同事连接了3个类器官：一个由皮质组成，另一个由脊髓组成，第三个由肌肉细胞组成。通过刺激皮质类器官，可令肌肉细胞类器官发生收缩。
上图显示了实验大鼠的大脑，其中亮绿色区域代表人类皮质类器官
但我们也必须清楚，类器官不能被视作某种“微型的大脑”，因为它的神经元不仅发育迟缓，更不像活体大脑中的普通神经元那样具备电活性。用帕斯卡自己的话说：“很显然，此类模型存在诸多局限。”
于是，科学家们基于“培养皿会限制类器官发育”的推测，开始尝试将类器官放入活体大脑。
鼠脑内的人脑会感知，会操控
2018年，加州索尔克生物研究所的神经科学家弗雷德·盖奇（Fred Gage）和同事将人类大脑类器官移植到成年小鼠脑中。后者为前者提供血管，前者继续发育成熟。
那之后，盖奇等学者又将类器官植入小鼠大脑后部——感知视觉信号的区域。今年6月在线发表于bioRxiv的研究显示，当实验动物看到白光脉冲闪烁时，其脑中的人源类器官神经元有着基本等同于自身神经元的反应方式。
帕斯卡的团队也在研究类器官移植，不过他们选择将其放入年幼（而非成年）的啮齿动物体内。大鼠出生一两天后，研究者将罂粟种子大小的类器官注射至其躯体感觉皮层，该区域负责处理来自全身的触觉和痛觉等信号；大鼠的躯体感觉皮层对来自胡须的信号特别敏感。
结果显示：
人类神经元成功在大鼠脑中繁殖，数量达到300万，约占大鼠大脑一侧皮层的1/3。类器官细胞在鼠脑内的生长过程比在培养皿中延长了5倍，并变得与人脑神经元一样活跃。
更令人称奇的是，类器官自发地与鼠脑形成了连接。
这些连接使人类神经元敏锐感知大鼠的感官体验。当研究人员向大鼠胡须吹气时，类器官噼啪作响。
大脑除了被动感知，还能主动操纵。那么这些类器官能否影响大鼠行为呢？答案是肯定的：
帕斯卡等人通过15天的训练，让大鼠形成了条件反射：只要类器官区域受到特定刺激，它们就能饮用喷泉水。类器官会在此过程中向寻求奖励的区域发送信息。
斯坦福大学的神经科学家塞尔吉·帕斯卡博士领衔了这项研究
另一方面，帕斯卡团队没发现任何移植“后遗症”的迹象，大鼠们并未感到疼痛、发作癫痫、失去记忆或无法控制动作。“事实证明，大鼠对人类移植物的耐受性非常好。”
神经疾病研究的模型
脑部损伤修复的工具
并未参与新研究的南加州大学神经生物学家乔治亚·夸德托（Giorgia Quadrato）指出，人类类器官没有让大鼠变得更具“智慧”，例如，它们在学习测试中的得分不比普通大鼠更优异。
“它们依然只是啮齿动物。从伦理层面看，这让人放心。”
然而，如果把大鼠换成猴子或黑猩猩，伦理问题可能就让人放不了心了。
帕斯卡表示，人类与其他灵长类动物间的相似性可能使类器官生长得更彻底更复杂，并在动物的心理过程中发挥更大作用，“我们不会，也不鼓励做这样的事情”。
此外，斯坦福大学法律和生物科学中心的专家也提醒研究者，需格外关注实验动物可能遭受的痛苦。
如前文所述，帕斯卡团队希望借类器官研究神经系统疾病。他们在鼠脑一侧植入了提摩西综合征患者的类器官，并在另一侧植入没有疾病突变的类器官。
结果显示，两种类器官都能在大鼠体内生长，而提摩西综合征神经元发展出的树突数量是后者的2倍，且长度更短。
宾夕法尼亚大学的神经外科医生和类器官专家艾萨克·陈（Isaac Chen）看到了另一种可能：修复人脑损伤。
在他看来，科学家有望从大脑皮层受损患者的皮肤中诱导出大脑类器官，再把它注入患者大脑，类器官将继续生长并与健康神经元连接。
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