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▎药明康德内容团队编辑
每个人有朝一日都难免衰老，但随着生物技术的不断发展，科学家们正在开发各种全新的技术，来延缓衰老进程，甚至是逆转衰老。最近，由知名学府剑桥大学的科学家们领衔的一项研究，就找到了让皮肤返老还童的奥秘。根据他们的估算，这一技术能让皮肤细胞年轻30岁！
要看懂这项研究，就不得不提曾经斩获诺贝尔奖的干细胞技术了。我们知道，细胞的发育通常是一个线性不可逆的过程——从具有多种分化潜能的干细胞出发，随着时间推移，细胞会逐步具有特定功能，形态上也出现明显的变化，最终形成各式各样的细胞，比如脑细胞、肌肉细胞等。
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Fri. 13 May 2022.
2007年，日本科学家山中伸弥教授与他的团队开发了诱导多能干细胞技术，能让成熟的细胞从时间线“逆流而上”，变回到干细胞的阶段。而他所做的，仅仅是在培养细胞时，加入了四个转录因子。这项研究立刻引爆了整个科学界。只过了5年，山中伸弥教授就凭借这一工作获得了诺贝尔奖。
但这一技术想要直接用于抗衰老，还为时过早，问题不是因为它无法逆转细胞的年龄，而是因为它逆转得太过了。这就好像一名50岁的中年人想要回到自己20岁上下，年富力强的时期，但现有的方法只能让他回到1、2岁时的样子，那自然没有太多的应用价值。
这正是剑桥大学的科学家们想要解决的问题。他们发现，将成熟的细胞逆转成干细胞，需要经历三个阶段的转化，分别是启动期，成熟期，以及稳定期。在哪一个阶段按下“暂停键”，对于这些细胞的逆龄至关重要。按得太早，细胞的年轻程度就还不够；按得太晚，细胞就太过年轻，失去了自己的特征和功能。
理论上说，能在成熟期结束这一转化工作，能取得最好的效果。一方面，细胞的逆龄已经启动，的确能变年轻；另一方面，这些细胞还没有彻底变成干细胞，还具有自己应有的特性，维持自己应有的功能。
经过探索，研究人员们终于找到了成功的关键。通常来看，将成熟细胞转化为干细胞，需要把这些细胞和山中伸弥教授发现的四种分子混合在一起，培养将近50天的时间。而在这项研究里，他们把时间缩短到了13天。简短的处理能让细胞满足研究人员们的需求。
在研究中，科学家们使用的是来自一位中年捐赠者的皮肤成纤维细胞。短暂“逆龄”处理后，研究人员们把这些细胞放到正常的环境下继续培养，而后续的观察结果也证实了他们的猜想——从基因组分析结果来看，这些细胞还具有成纤维细胞的特征，并没有彻底变成干细胞。
▲本研究的流程示意图（图片来源：参考资料[1]）
“据我们所知，这是能用于成熟期瞬时（细胞）重编程的首个方法，”研究人员们说道，“山中因子在细胞中的表达，至多只到重编程的成熟期，随后这些因子就消失了。”
更关键的是，这些细胞从功能上看，的确变得更为年轻了。在人体内，皮肤成纤维细胞能生产胶原蛋白，让组织富有弹性，也能治愈伤口。而在研究中，科学家们发现经过短暂处理后，这些原本属于中年人的皮肤细胞，果然能产生更多的胶原蛋白。另外，当科学家们将这些皮肤成纤维细胞放到覆盖有一层其它细胞的培养皿中后，也发现它们能更快移动到那些没有被细胞覆盖的位置，就好像是在填补皮肤上的伤口那样。综合这些观察结果，研究人员们指出他们的确创造出了更年轻的皮肤细胞。
图片来源：123RF
为了量化他们所取得的成果，科学家们又参考了细胞内的“衰老时钟”。随着年龄增长，在细胞内，端粒会不断缩短，遗传物质会变得不稳定，基因组上也会有很多表观遗传学的修饰。这些变化就像时钟的指针一样，忠实地记录着这些细胞的年龄。在过去的研究中，生物学家们已能精准地评估这些变化，并能根据这些变化，以很高的准确性预测细胞的年龄。
在经过改造后，这些细胞的“衰老时钟”令研究人员们满意。他们发现从细胞内部情况来看，这些细胞真的变年轻了。如果要给年轻的程度加上一个数字，科学家们指出大约和年轻30岁的皮肤细胞具有类似的特征。
“如预期的那样，我们观察到了总体对衰老的逆转趋势。在衰老过程中上调的基因，在瞬时的重编程后，开始出现下调。同时原本在衰老过程中下调的基因，也在瞬时重编程后开始上调。”研究人员们写道。
基于以上发现，研究人员们指出将成熟皮肤细胞进行13天的“逆龄”处理，可以显著逆转它们的衰老过程。
这一研究出炉后，很多人想到它可以用于美容，让人的皮肤看起来更年轻。又或者，它可以用于开发细胞疗法，促进伤口的愈合。
图片来源：123RF
但它潜在的应用场景可能更多。在研究中，科学家们发现和阿尔茨海默病，或是青光眼相关的一些基因也朝着更年轻的方向，出现了转录水平上的变化。这些发现或许意味着类似的技术有朝一日可以用于治疗更多的衰老相关疾病，而不仅仅让人恢复皮肤的年轻。
“我们的结果代表了理解细胞重编程的一大步，”本研究的第一作者Diljeet Gill博士说道，“我们证明细胞可以变得年轻，而不会失去它们的功能。这种年轻化的细胞，可以重塑老细胞的一些功能。我们看到与疾病相关的基因也能逆转衰老标志，这一现象对于未来而言充满潜力。”
参考资料：
[1] Diljeet Gill et al., (2022), Multi-omic rejuvenation of human cells by maturation phase transient reprogramming, eLife 2022;11:e71624 DOI: 10.7554/eLife.71624
[2] Scientists Turn Back the Clock, Make Skin Cells 30 Years Younger, Retriefved May 13, 2022, from https://www.biospace.com/article/scientists-turn-back-the-clock-make-skin-cells-30-years-younger/?keywords=Babraham+Institute
[3] Scientists Rejuvenate Skin Cells by 30 Years, with Pioneering Potential, Retrieved May 13, 2022, from https://www.biospace.com/article/scientists-rejuvenate-skin-cells-by-30-years-now-the-translational-work-begins/
[4] Old Fibroblasts’ Cellular Age and Function Rejuvenated by 30 Years, Retrieved May 13, 2022, from https://www.genengnews.com/topics/omics/old-fibroblasts-cellular-age-and-function-rejuvenated-by-30-years/
[5] Shinya Yamanaka, Retrieved May 13, 2022, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
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