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近日，中山大学医学院徐培教授团队在PML小体介导抗病毒天然免疫的研究中取得新进展，相关研究发表在微生物学权威学术期刊mBio（中科院一区，JCR Q1， IF 7.8）。该工作发现PML小体固有蛋白Sp100A能在细胞质中感应干扰素激活信号，并立即向细胞核发生转运。入核中后的Sp100A能特异性转录激活RIG-I, IFI16, OAS-2等关键抗病毒ISG并发挥宿主限制性因子作用。该研究揭示了细胞核内功能小体PML小体通过其成分蛋白Sp100A感应细胞质信号变化并参与/介导天然免疫的全新机制。
PML（promyelocytic leukemia）小体是细胞核内具有复杂生理功能和动态组成成分的重要蛋白复合体/域（又称核内细胞器），位于 多种 重要生物 调控通路的 中心 。 然而，这些 复杂的无膜“核内细胞器” 的信号转导网络仍然是个谜。尤其是，PML小体作为重要天然免疫的参与者/执行者，其介导干扰素激活抗病毒天然免疫的感应和参与机制并不明确。
本研究首次 发现并详细阐述了 PML 小体固有成分 Sp100 (Speckled protein 100, Sp100) 的一种主要异构体Sp 100A 在细胞质内 响应I 型干扰素的 过程。 研究显示 Sp100A 蛋白普遍分布于人源细胞的胞质和胞核中，并且胞质中的Sp 100A 能响应多种胞外和胞质内刺激（病毒感染、 IFN、EGF、GDNF等 ），发生迅速的核内转运。 Sp100A在 其 Ser188 位点 上 能被干扰素激活的 PI3K通路 调控而发生 磷酸化， 并依赖其 与 胞质中 PKM2 的直接相互作用，借由 ERK1/2-PKM2-PIN1-importin 转运轴向核内运输。核内Sp 100A 在干扰素作用下能特异性 富集在 关键 抗病毒ISG的启动子区域并介导它们的转录激活 ，最终产生重要的抗病毒效应 。
本研究阐述了P ML 小体在细胞质内感应病毒入侵和干扰素刺激并发挥抗病毒作用的新机制 ，为 发掘新型抗病毒药物 提供 了 理论基础。中山大学中山医学院 董洪昌 博士是该论文的第一作者， 徐培 教授是论文的 唯一 通讯作者。 中山大学医学院郭德银教授在 研究 过程中给予了关键建议和帮助。本研究 得到了国家自然科学基金和 深圳市科技创新委员会 的资助。
文献信息：
题目：PML Body Component Sp100A Is a Cytosolic Responder to IFN and Activator of Antiviral ISGs
DOI: https://doi.org/10.1128/mbio.02044-22
摘要： Promyelocytic leukemia protein (PML) bodies are implicated in one of the key pathways in the establishment of antiviral status in response to interferon (IFN), yet the molecular mechanisms bridging the cross talk remain elusive. Herein, we report that a major constitutive component of the PML body, Sp100A, is ubiquitously located in the cytosol of various cell types and is an immediate responder to multiple extracellular stimuli, including virus infection, IFN, epidermal growth factor (EGF), glial cell-derived nerve factor (GDNF), etc., signaling through the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway. IFN-β induces phosphorylation of Sp100A on Ser188, which fortifies the binding of Sp100A to pyruvate kinase 2 (PKM2) and facilitates its nuclear importation through the extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2)-PKM2-PIN1-importin axes. Blocking PI3K pathway signaling or interference with the ERK1/2-PKM2-PIN1-importin axes independently hampers nuclear translocation of Sp100A in response to IFN, reflecting a dual-regulation mechanism governing this event. In the nucleus, Sp100A is enriched in the promoter regions of essential antiviral interferon-stimulated genes (ISGs), such as those coding for IFI16, OAS2, and RIG-I, and activates their transcription. Importantly, nuclear importation of Sp100A, but not accumulation of a mutant Sp100A that failed to respond to IFN, during infection potently enhanced transcription of these antiviral ISGs and restricted virus propagation. These findings depict a novel IFN response mechanism by PML bodies in the cytosol and shed light on the complex sensing-regulatory network of PML bodies.
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