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•“首先应该找到这个领域里面真正关键的问题所在，然后针对这个领域的难点和痛点持续深入地研究，形成自己的体系。而不应该是浅尝辄止，东一榔头西一棒子地发表一些零碎的文章。我们应该去做一些真正能够造福社会、造福国家，真正能够解决实际问题的科研。”
如何提高三阴性乳腺癌患者生存率？基因突变会如何塑造大脑？如何实现高密度脑电信号成像功能？
近日，2022复旦大学管理学院科创周“科创先锋论坛•未来力量”在上海举行。复旦大学附属肿瘤医院副主任医师、2022达摩院青橙奖获得者江一舟研究员，复旦大学脑科学研究院研究员、2021上海科技青年35人引领计划（35U35） 获奖者诸颖，以及复旦大学光电研究院青年研究员、2022上海科技青年35人引领计划(35U35)获奖者宋恩名，分享了各自在生命科学领域的研究进展。
江一舟：三阴性乳腺癌复旦分型指导精准治疗新策略
江一舟。复旦管院供图
“中国乳腺癌的发病现状非常严峻。”江一舟说。2021年，中国共有250万名乳腺癌患者，每年有12万人死于乳腺癌。
据江一舟介绍，根据乳腺癌的三个不同受体，ER、PR、HER-2，可以把乳腺癌分成腔面型乳腺癌、HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌三个不同类型。腔面型乳腺癌是ER、PR表达阳性而HER-2表达阴性，对于内分泌治疗相对敏感，整体而言患者预后较好。HER-2阳性乳腺癌则是HER-2受体阳性，可以适用于抗HER-2的靶向治疗，患者治愈的可能也较高。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的三个受体均表达阴性，是恶性程度最高、治疗效果最差的一类乳腺癌，被称为“最毒乳腺癌”。虽然三阴性乳腺癌只占乳腺癌整体的10%-20%，但是因为患者总基数庞大，所以三阴性乳腺癌患者人数甚至相当于所有白血病患者总数。
江一舟团队致力于改善三阴性乳腺癌患者的疗效，提升患者的生存率，一个重要成果是提出了三阴性乳腺癌复旦分型。他们绘制了由465个三阴性乳腺癌组成的全球最大的多组学队列图谱，在此基础上，把三阴性乳腺癌按照其不同分子特征归纳为四个不同亚型。这四个亚型分别对应基底型、免疫型，间质型和腔面雄激素受体型，其中基底型和腔面雄激素受体型的治疗效果最不理想，是真正的难治亚型。
随后，他们探索出由复旦分型指导的三阴性乳腺癌精准治疗新策略，即针对每一个亚型对应的特异治疗靶点，采取分型精准治疗手段。比如，治疗基底型可以用PARP抑制剂类的DNA损伤药物，治疗免疫型可以尝试免疫治疗，治疗腔面雄激素受体型则可以尝试抗HER-2和CDK46抑制剂治疗，而治疗间质型可以尝试抗肿瘤干细胞和抗血管深层治疗。
在临床试验阶段，他们纳入了几乎尝试所有化疗药物、已经无药可用的“难治型”三阴性乳腺癌患者，其治疗有效率从10%左右提升到29%。“也就是说，有将近20%的患者通过治疗实现了肿瘤退缩或者是完全消失，延长了生存期。其中疗效最好是被划定为免疫型、给予免疫治疗的这一部分患者，治疗有效率达到了52.6%。”江一舟说。
据介绍，目前该策略已经应用于国内10家医疗单位超过3000例三阴性乳腺癌分型检测中。后续的一系列转化工作也在进行中，包括利用人工智能，联合影像组学和数字病理，快速、动态、准确地实现复旦分型和治疗靶点可视化等。
在提问环节，江一舟表示，临床医生做研究要聚焦临床难题，形成系列研究。“首先应该找到这个领域里面真正关键的问题所在，然后针对这个领域的难点和痛点持续深入地研究，形成自己的体系。而不应该是浅尝辄止，东一榔头西一棒子地发表一些零碎的文章。我们应该去做一些真正能够造福社会、造福国家，真正能够解决实际问题的科研。”江一舟说。
诸颖：寻找人脑特异性表达的基因
诸颖。复旦管院供图
人和动物的差别究竟是什么？诸颖想从控制行为的中枢——大脑，来探寻这个问题的答案。诸颖认为，研究这个问题除了可以回答“我们是谁，从哪里来，到哪里去”的哲学问题，还可能有助于开发新的人工智能算法，以及理解人类神经精神类疾病高发的原因等。
基因突变会造成人脑特异性改变。诸颖团队比较了成年人、黑猩猩、恒河猴不同脑区的所有基因表达，找到了很多在物种间具有差异表达的基因，特别是发现了一种在除了人以外的人亚科动物大脑皮层中都没有的神经元类型。“从遗传概率来说，这种细胞很可能是在人亚科动物的祖先当中消失了，然后在人当中又出现了。这说明从单个神经元或者神经元类型的水平上来说，确实存在着物种间的差异，也就是说在进化过程中发生了优化。”诸颖解释。
成年大脑的特征是在发育过程中缓慢形成的。人的寿命、发育的时间都比其他动物要长，这种延长究竟有没有意义？为探究这个问题，诸颖团队匹配了人跟恒河猴大脑的发育过程。研究发现，跟其他的器官相比，人脑在胚胎期、儿童时期的发育具有特异性的延长。进行进一步的功能分析后，他们发现在胚胎期的延长主要跟神经元产生相关，这可能与大脑的扩张有关。而在儿童期，它主要跟突触发生和髓鞘化相关，这两个过程都跟大脑可塑性相关，这说明儿童期发育的延长使得人类可能有了一个更长的大脑可塑性的时间窗。
此外，诸颖团队还发现，一些与脑疾病相关的基因也具有人类特异性的表达。同时她指出，还需要进一步地研究这些基因，以探究是否存在可以解释人类特别容易受到神经精神类疾病的困扰的基因。
诸颖团队的另一个研究方向是希望通过计算模拟的方式，筛选疾病风险基因中的关键基因，以及预测每个疾病相关基因可能会导致什么表型。
“对于脑疾病来说，大多数都是多基因复杂疾病，它有很多的基因发生了突变，每个基因都会有一些小的影响，这些小影响的叠加最终导致了疾病的发生。比如自闭症，目前找到的跟它相关的基因有几百个，但这几百个基因的突变不会同时发生在一个病人身上。哪个基因是关键的基因？对应哪些特定的表型？这些目前都不清楚。”诸颖说。
为此，诸颖团队开发了一个基于组学数据来预测基因突变造成的表型的计算模型。这个模型可以根据需要的表型来筛选关键的调控基因，便于寻找治疗靶点。同时，它也可以预测某个基因会通过什么信号通路最终影响什么表型，可以为理解发病机制提供线索。
宋恩名：半导体CMOS的脑机接口柔性化实现稳定的脑电成像功能
宋恩名。复旦管院供图
上世纪九十年代，美国研发的犹他电极阵列在20多年临床试验的过程中逐渐显现出了两个瓶颈：一是系统形态，其刚性结构容易造成脑损耗；二是系统功能，因为脑电信号非常微弱，这一器件并不具备放大信号的功能。而造成这个难点的主要原因是目前绝大多数的脑机接口仍然在沿用无源金属电极，并没有包含半导体的放大功能。宋恩名致力于破解这一难题。他们发现大规模的硅薄膜CMOS晶体管可实现高密度脑电信号成像功能，并在该方向上取得了一定的进展。
在此次论坛上，宋恩名分享了他在柔性半导体的脑机接口技术上的研究成果。
首先是开发了柔性高密度的皮层脑电—前放电极阵列。宋恩名团队具有的器件具备脑机接口的前端放大功能，并且可应用于脑电信号的成像技术。具体来说，他们成功制备了均匀分布在5×5毫米的柔性衬底上的504个硅纳米薄膜晶体管，它的厚度可以做到30微米以下，信噪比平均在40分贝以上。把这一器件植入到患有癫痫的小白鼠脑内进行实时监测，两年之后，器件和小白鼠本体都依然存活。
在此基础上，宋恩名团队研发了全脑维度的大规模脑电电极阵列，其中包含32000个CMOS晶体管，以不同的密度分布在全脑尺寸的超柔性衬底上，其中深色高密度区域对应于人脑的触觉、视觉、听觉、味觉和嗅觉五个主要感知功能区域上。相比于同领域其他前沿代表性工作，不仅在脑电采集的面积上有所进步，更使生物映射像素点的整体数量至少有了两个数量级以上的跃升。
随后，宋恩名团队又做了一系列功能的优化去同步脑电信号放大与刺激一体化的脑电传感功能。“因为CMOS主要用于传感，而像脑疾病、抑郁症、帕金森症等是需要一定的电刺激或者反馈的。针对这一缺陷，我们在每个CMOS旁边定位生长了重掺硅纳米薄膜的阵列，最终可以同步向大脑皮层反馈电刺激的生理信号，从而实现脑疾病诊断+治疗一体化的系统。”宋恩名说。
此外，宋恩名团队还研发了热生长二氧化硅的纳米封装技术，用于提升体内植入生物兼容性。对于所有的植入式电子器件而言，生物兼容性都是无法被回避的重要话题。但是目前大多数国际前沿的柔性电子系统在人体体内只能存活几个月、几天，甚至几小时，无法满足应用。针对这样的局限性，宋恩名团队成功利用900纳米厚的热生长二氧化硅，对396个脑皮层晶体管阵列进行了有效封装。这一套封装技术已经正式面向生物试验一年以上，同时通过体外的加速失效实验反推37摄氏度下的存活寿命，理论寿命约为60年，已经可以涵盖绝大多数脑疾病治疗的周期。
这项工作的创新点在于提出了一个新型脑电信号绿色生物的应用概念。“即便这个器件在人体体内失效，依然可以自行降解，不需要再承担开颅二次手术所造成的风险和痛苦。”宋恩名说。
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