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导语
杂环化合物因其特有性质而成为了药物和生物活性分子中存在最广泛的砌块，因此，高效构建多取代杂环化合物引起了合成化学家的兴趣。从廉价易得、结构简单的杂环化合物原料出发，对其进行直接官能化的合成途径特别有吸引力。近日，武汉大学阴国印课题组通过镍催化迁移双官能团化策略，实现了2,4-二取代杂环化合物的高效区域和立体选择性合成。相关研究成果发表在近期的J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c09214）上。
阴国印研究员简介
阴国印，武汉大学高等研究院化学与生命健康交叉研究中心研究员，2006年毕业于东北农业大学，获学士学位。2011年在上海有机所获博士学位，导师刘国生研究员。2011年至2013年，在德国慕尼黑工业大学从事博士后研究，德国洪堡学者，合作导师ThorstenBach教授、院士。2013年至2014年，在德国亚琛工业大学从事博士后研究，合作导师Franziska Schoenebeck教授。2014年至2016年，在美国特拉华大学继续从事博士后研究，合作导师Donald A. Watson教授。2016年至今，任武汉大学高等研究院特聘研究员、博士生导师。阴国印研究员关注于涉及金属迁移的碳硼化反应研究，从简单原料出发，设计与探索涉及金属迁移的转化催化，合成有价值的化合物，利用物理有机化学的方法以及理论计算化学等对催化反应的机理进行详细研究，在Nature Catal., Chem, JACS, Angew. Chem. Int. Ed., Nature Commun.等高水平杂志上发表多篇论文。
前沿科研成果
镍催化杂环内烯的区域立体选择性迁移烷基硼化反应
杂环骨架的修饰一直是合成化学研究的热点，合成化学家为此做出了重要贡献，发展了一系列合成方法，包括基于杂环化合物的交叉偶联反应、C-H键活化反应、氢官能团化和双官能团化反应等。迁移反应通过扩展传统的“反应位点”，极大地扩大了过渡金属催化的合成潜力，从而获得了用经典的方法无法直接合成的化合物。基于镍催化迁移碳硼化反应领域的研究，作者猜想能否将迁移策略引入多杂环化合物的合成。如果可以控制区域选择性和立体选择性，便能实现从最简单易得的烯烃原料出发，一步高效合成2,4-二取代杂环化合物。这将为合成多取代杂环化合物提供新的合成思路。
这一合成思路存在以下挑战：1. 控制区域选择性迁移插入；2. 避免1,1-、1,2-反应的发生；3. 控制立体选择性，在先前报道的双官能化反应中，镍迁移总是导致立体消旋，这可能是由于碳-镍键较弱造成的。在本研究中，阴国印课题组首次完成并报道了镍催化杂环内烯的迁移碳硼化反应，实现了2,4-取代杂环化合物区域和立体选择性合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在前期的工作中，作者对反应条件进行了系统的优化，发现配体和溶剂的协同作用可以有效调节立体选择性和产率，并获得了最优的反应条件。随后作者对反应底物的普适性进行了探究，氧杂和氮杂烯烃都能有效转化，并且6-取代的氮杂烯烃、内烯基胺/醚类烯烃都能得到顺式产物。此外，除了一级烷基溴具有较好的官能团兼容性之外，苄基和二级烷基卤化物也能兼容，碘甲烷作为亲电试剂可以实现“甲基化”反应。
接下来，作者采用手性双胺配体实现了2,5-二氢呋喃烯烃不对称迁移烷基硼化，构建了两个不连续手性中心，取得了中等至良好的产率、非对映选择性和优异的对映选择性。遗憾的是氮杂烯烃在该反应条件下没有反应。
随后，作者进行了克级规模的转化，并将产物做了后续衍生化，合成了一系列手性化合物。通过作者发展的方法合成了Fibrinolysis抑制剂和Lasubine II两种药物的前体，相比之前的合成方法简化了关键合成路线。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于对反应的探究，作者进行了一系列的机理研究。根据对实验结果的分析，作者提出了反应机理：反应先形成Ni(II)-Bpin，然后经历中间体III的区域选择性烯烃插入形成IV；其β-H消除经过V再迁移插入生成VI，捕获烷基自由基形成VIII；最后VIII还原消除后生成顺式产物。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
综上，该项工作引入镍催化迁移双官能团化策略，从简单烯烃原料出发，高效区域和立体选择性地合了成一系列多取代杂环化合物，为合成功能性杂环化合物开发了新思路。作者认为该项工作将有益于药物化学领域的发展。
武汉大学是唯一完成单位，论文通讯作者是阴国印研究员，第一作者是博士生丁超，课题组成员任耀宇、孙草草、龙姣参与完成本项工作。
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