考研上海大学，考研上海大学难吗
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作者：Mia
导读：泛基因组学研究将有望提高人类参考基因组（GRCh38）的完整性并促进精准医学。最近，有研究团队通过结合人类参考基因组和非参考序列，开发了一种新的癌症基因组学研究策略。
9月15日，上海交通大学医学院朱正纲教授、陈红专教授和上海交通大学生命科学与生物技术学院韦朝春教授等团队在Nature Communications上共同发表了一篇题为“Pangenomic analysis of Chinese gastric cancer”的研究论文。该研究通过HUPAN分析了185个对(370个样本)胃癌和正常组织的WGS深度测序数据，并对人类胃癌的PAVs图谱进行了表征。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33073-7
研究背景
01
自20年前首次发布以来，人类参考基因组（当前版本GRCh38）显着促进了广泛的生物医学研究。然而，人类基因组计划产生的参考基因组是从少数单个样本中测序的，并没有反映不同人群的完整基因组状态。先前的一项研究发现，人类参考基因组中存在819个不连贯的缺口，来自广泛人群的一些长片段序列无法与当前的人类参考基因组匹配。近年来，科学家们探索了一种新的方法，即泛基因组学方法，来研究参考基因组中缺失的序列。
泛基因组学在2005年首次提出，作为微生物种群基因的集合，它研究个体样本中基因存在和缺失的模式。这一概念随后被推广到植物和动物研究中。虽然任何结构变异研究都可以被认为是广义上的泛基因组研究，但泛基因组的其中一种方法是使用参照基因组加上未对齐序列，包括部分未对齐和完全未对齐。第一个用这种方法进行的人类泛基因组研究于2010年发表。该研究分析了一个亚洲人和一个非洲人的全基因组序列(WGS)，然后将这两个个体的序列与人类参考基因组的差异进行比较。该研究表明，在人类参考基因组中至少遗漏了19 – 40Mbp的新序列。
泛基因组包含两种类型的基因，所有个体共享的核心基因和只有部分个体共享的分布基因。后者这种并不存在于所有个体中的基因也被称为基因存在-缺失变异( gene presence-absence variations，简称PAVs)。基因PAVs是泛基因组学中特殊类型的变异。
在之前的研究中，研究团队开发了一个人类泛基因组分析(HUPAN)工具，用于从WGS数据构建人类泛基因组，并对人类基因组中隐藏的基因PAVs进行表征。然而，目前尚不清楚未对齐序列的潜在基因和生物学功能。而在另一方面，这些可能对肿瘤研究有重要意义。
研究概述
02
研究团队使用HUPAN，收集了胃癌和正常胃上皮的185对（370个样本）WGS数据。并使用来自西蒙斯基因组多样性项目（SGDP）和90个汉族人的WGS数据作为对照，确定了胃癌人群的PAVs景观。
研究人员发现四个分布基因ACOT1、GSTM1、SIGLEC14和 UGT2B17在胃癌人群中表现出极高的缺失频率。其中，与SGDP和90个汉族人的数据集相比，ACOT1在中国汉族人群中显示出较高的缺失频率。GSTM1和SIGLEC14基因在东亚个体中高频率缺失，而UGT2B17基因在所有亚洲个体中高频率缺失。
基因UGT2B17和GSTM1都在化学致癌信号通路中富集。这一发现在一定程度上解释了东亚地区尤其是中国汉族胃癌高发的原因。此外，SIGLEC14的功能缺失可能导致肿瘤坏死因子α分泌不足，而肿瘤坏死因子α是应对微生物感染的基本细胞因子。迄今为止，尚未见SIGLEC14零变异与癌症的相关性报道。ACOT1被确定为人类和古人类基因组之间的共享缺失变异，并且两者在亚洲人群中的缺失频率都高于其他人群。
分布基因的缺失变异和功能富集的范式
研究团队还成功地表征了一个基因GC0643。通过使用传统基因组方法、蛋白质编码序列比对、mRNA探针原位杂交和功能验证等，确定了基因GC0643是肿瘤抑制基因，它的缺失或失活与胃癌发生密切相关。
此外，他们还发现GC0643的缺失不仅在体细胞水平上，基于SGDP和90 个汉族人数据分析的种系水平上也是如此。它表明，特定人群中分布基因的PAV可能具有潜在的致病性关联。目前研究人员已完成了在细胞水平上的功能研究，正在对不同的动物模型进行进一步的研究。
研究总结
03
总之，研究人员通过结合人类参考基因组和非参考序列，开发了一种新的癌症基因组学研究策略。从185个配对的胃癌和正常粘膜开始，构建了GCPAN。再基于GCPAN，研究人员表征了人类胃癌的基因PAVs。与非亚洲的健康人群相比，ACOT1、GSTM1、SIGLEC14 和 UGT2B17 基因在中国汉族和亚洲人群中非常缺失，这表明与亚洲人群中胃癌高发病率的潜在关联。此外，研究人员还发现了GC0643是胃癌的肿瘤抑制基因。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33073-7
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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