武汉大学国际法研究所，武汉大学国际法研究所智库方向博士
张先正教授相继于1994，1997，2000年获武汉大学学士、硕士和博士学位。2000年9月至2001年8月在新加坡材料研究所(IMRE)作Research Associate。2001年9月至2004年9月在美国康奈尔大学(Cornell University) 作博士后。自2004年9月起在武汉大学化学与分子科学学院高分子系任教授。张教授的研究方向主要为生物医用高分子(材料)/多肽材料的基础理论研究及其在生物医学和生物技术领域的应用，包括药物控制释放、组织工程、基因治疗等。
我们持续关注并回顾了2022年张先正团队在生物材料和生物医学工程领域的研究成果，供大家学习和交流。去年，张先正团队的主要研究工作集中在活性生物材料、生物医用高分子(材料)等方面，在Nature Biomedical Engineering，JACS，Advanced Materials， Advanced Functional Materials， Advanced Science， ACS Nano以及Nano Letters等期刊上发表研究及综述文章超过40篇。
【2022年研究成果集锦】
Part 1 活性生物材料
1. ACS Nano：改造细菌实现精准放疗增敏
放射治疗是临床上一种常用的癌症治疗方法，它可以减小局部晚期无法手术的肿瘤，延长患者的生存率。在这一治疗过程中，X射线照射引起高能电离辐射，再通过细胞水电离产生细胞毒性自由基，可无深度限制地杀死癌细胞。然而，放疗的临床疗效受到乏氧肿瘤微环境(TME)引起的辐射抵抗的限制，同时高能电离辐射对周围组织也极具破坏性，从而使得肿瘤难以彻底根除，甚至可能导致肿瘤复发和转移。因此，使用大剂量的X射线虽然有利于杀伤肿瘤细胞，但对正常组织也造成不可避免的、不可逆的损伤，进一步导致患者放疗后出现可怕的副作用。
大量的研究表明，工程化细菌可以用于抵抗肿瘤，同时其丰富的表面结构也可用于功能化改造。而在另一方面，在高原子序数(high- z)材料对X射线的吸收和衰减具有比有机组织高得多的质能系数，因此可作为放射增敏剂用于提高放疗效果。有鉴于此，武汉大学张先正教授等人报道了一种包含细菌（Bac）和三硫化二铋纳米颗粒（BNPs）的集成纳米系统（Bac@BNP），可实现增强敏化放疗的作用。在细菌细胞毒素和高原子序数的BNPs双重作用下，X射线辐照产生大量活性氧，造成DNA损伤，从而高效实现放疗增敏作用。
参考文献：
Engineered Bacteria for Enhanced Radiotherapy against Breast Carcinoma.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c08350
2.Adv. Sci.：含有微生物群落的可喷涂生物治疗性凝胶
系统使用抗生素治疗感染通常会导致多药耐药细菌的快速进化和传播。有鉴于此，武汉大学张先正教授等人报道了一种原位形成的生物治疗性凝胶，它可以控制多药耐药细菌感染并加速伤口愈合。这种生物治疗凝胶是通过将能够产生抗微生物物质和有机酸的稳定微生物群落（kombucha）结合到热敏Pluronic F127溶液中而构建起来的。研究发现，该基于稳定微生物群落的生物治疗凝胶在多种致病菌来源的异种移植感染模型以及患者来源的多药耐药细菌异种移植感染模式中具有广泛的抗菌谱和强大的抗菌作用。进一步实验显示，生物治疗凝胶系统在病原体去除和感染伤口愈合方面显著优于商用广谱抗菌凝胶（0.1%聚氨基丙基双胍）。总之，这种利用稳定共生体排斥病原体的生物治疗策略为开发高效抗菌生物材料提供了范例，并克服了抗生素治疗多药耐药细菌感染的弊病。
参考文献
In Situ Sprayed Biotherapeutic Gel Containing Stable Microbial Communities for Efficient Anti-Infection Treatment.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205480
3.Nano Letters：工程化生物杂化物可干扰肿瘤葡萄糖生物利用度以增强纳米药物的靶向和摄取
纳米药物的化疗效果常常受到肿瘤靶向性和摄取不良的限制。武汉大学张先正教授和陈巍海教授等人通过将紫杉醇和BAY-876结合的人血清白蛋白纳米药物（HPB）与大肠杆菌Nisle 1917（EcN）进行整合，设计了一种工程化生物杂化生物材料（EcN@HPB)。由于EcN固有的肿瘤倾向性，EcN@HPB可以主动靶向肿瘤部位并通过细菌呼吸竞争性地剥夺葡萄糖。此外，白蛋白可被用作肿瘤代谢的替代营养源，从而显著促进肿瘤细胞对HPB的内化。随后，与HPB纳米药物一起内化的BAY-876通过抑制葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）进一步抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄取。最终，肿瘤细胞葡萄糖生物利用度的降低将以AMP激活蛋白激酶（AMPK）依赖的方式激活和促进巨胞饮作用，导致肿瘤细胞更多地摄取HPB，并提高紫杉醇的治疗效果。
参考文献
Interference of Glucose Bioavailability of Tumor by Engineered Biohybrids for Potentiating Targeting and Uptake of Antitumor Nanodrugs.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c03608
4. Nano Letters：基于益生菌孢子的口服药物递送系统
胰腺导管腺癌（PDAC）具有非常强的致命性。然而，化疗手段的治疗PDAC的效率很低，这是由胰腺肿瘤的复杂生理特征造成的，如致密的细胞外基质（ECM）、高间质流体压力和缺乏血管灌注。这些生物屏障严重阻碍了药物分子向PDAC组织的靶向递送，从而降低肿瘤内药物浓度并降低化疗效果。
武汉大学张先正教授等人证明了可以通过基于益生菌孢子的口服药物递送系统通过肠-胰腺轴移位来实现对胰腺癌化疗的强化。作者提取了可抗恶劣外部应激的丁酸梭菌孢子作为药物载体，并进一步与负载吉西他滨的介孔硅纳米颗粒（MGEM）共价偶联形成口服药物递送系统。基于孢子的口服药物递送系统（spore-MGEM）从肠道向上游迁移到胰腺肿瘤中，与MGEM相比，这一递送系统可增加肿瘤内药物富集约3倍。在两个原位PDAC小鼠模型中，SPORE-MGEM显著抑制了肿瘤生长，并且无明显副作用。利用肠道-胰腺轴的生物接触，这种基于益生菌孢子的口服药物递送系统揭示了增强PDAC化疗的新途径。
参考文献
Probiotic Spore-Based Oral Drug Delivery System for Enhancing Pancreatic Cancer Chemotherapy by Gut–Pancreas-Axis-Guided Delivery.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c03131
5. ACS Nano：基于细菌-MOF生物杂化的自驱动生物反应器
肿瘤微环境中过量的乳酸常常会严重化疗的疗效。为了敏化化疗，武汉大学张先正教授和陈巍海教授等人通过将负载多柔比星（DOX）的金属-有机骨架（MOF）MIL-101纳米颗粒与SO结合，提出了一种自驱动生物反应器（SO@MDH，其中SO是单核谢瓦氏菌MR-1，MDH是MIL-101金属-有机框架纳米颗粒/多柔比星/透明质酸）。由于SO的内在肿瘤倾向性和电子驱动呼吸，SO@MDH可以主动靶向和定植乏氧和富营养的肿瘤区域，并厌氧代谢乳酸，同时将电子转移到Fe 3+（Fe 3+是MIL-101纳米颗粒的关键成分）。因此，肿瘤内乳酸盐将经历持续的分解代谢，再加上Fe 3+至Fe 2+的还原以及随后MIL-101框架的降解，从而导致药物快速释放，从而实现有效的化疗。同时，生成的Fe 2+将被肿瘤微环境中丰富的过氧化氢迅速氧化，以生成Fe 3+，这反过来又有利于乳酸的循环分解和促进化疗。更重要的是，肿瘤内乳酸的摄入可以显著抑制多药耐药相关ABCB1蛋白（也称为P-糖蛋白（P-gp））的表达，以攻克耐药肿瘤。本文证明了SO@MDH在抑制肿瘤生长和克服多药耐药方面的高肿瘤特异性和优异的化疗效果，阐释了其在癌症治疗中的潜在前景。
参考文献
A Self-Driven Bioreactor Based on Bacterium–Metal–Organic Framework Biohybrids for Boosting Chemotherapy via Cyclic Lactate Catabolism.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c06123
Part 2 生物医用高分子材料
1.Nat. Biomedical Engineering：生物材料介导调节口腔菌群可促进口腔鳞癌免疫治疗
鳞状细胞癌是口腔中最常见的恶性肿瘤。虽然口腔鳞癌具有较高的抗原负荷，对PD-1免疫治疗却仅有15-20%的应答率。一些研究已经表明，共生微生物可以通过调节宿主免疫从而影响肿瘤的疾病进展和治疗效果。
有鉴于此，武汉大学张先正教授和孙志军教授等人从罹患口腔鳞癌患者的肿瘤组织和癌旁组织中进行微生物分析，发现消化链球菌在肿瘤组织中的水平明显高于癌旁组织。研究表明消化链球菌可以通过Nod2通路Toll样受体的途径激活抗肿瘤免疫应答，激活树突细胞，并进一步提高肿瘤内的杀伤性T细胞水平。基于消化链球菌的代谢特征，研究进一步发现银纳米粒子可以针对性的抑制其他细菌的生长，却对消化链球菌的增殖没有明显抑制作用。这可能是因为消化链球菌缺乏将Ag转化为Ag离子的酶，因此无法产生明显的抗菌效果。这一代谢特征使得银纳米粒子可以抑制其他口腔细菌，从而让消化链球菌在口腔环境中获得竞争优势。为了使得银纳米粒子可以稳定的被富集至口腔黏膜处，从而长效调控口腔菌群，进一步构建了黏膜粘附性的水凝胶。通过混合氧化葡聚糖和壳聚糖，醛基和氨基可以快速形成腙键进行交联而形成凝胶。同时凝胶表面多余的醛基可以和组织表面的氨基反应，在小鼠的口腔黏膜表面形成了一层50μm厚度的薄膜。并可以稳定的在口腔滞留24小时以上，实现长效调控口腔菌群的作用。
参考文献
Biomaterial-mediated modulation of oral microbiota synergizes with PD-1 blockade in mice with oral squamous cell carcinoma.
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00807-9
2. Adv. Funct. Mater.：生物衍生纳米治疗剂可抑制应激活化信号以逆转耐热性
应激活化信号对细胞热耐受性起到了重要作用，并可限制光热疗法（PTT）的治疗结果。基于这一现象，武汉大学张先正教授等人将具有显著光热转换效率的天然人毛发衍生纳米颗粒（Hair NP）与应激活化信号抑制剂结合，以最大化PTT效率。在基于Hair NP的PTT期间，研究发现两种不同的信号显著上调。一种是热诱导的HSP90过表达，另一种是丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活。通过整合特定的抑制剂和透明质酸（HA）修饰，Hair NPs-HA@inhibitor可以特异性地将抑制剂递送到肿瘤细胞中，可以特异性阻断应激活化信号，并抑制与肿瘤生存和侵袭密切相关的下游效应物的表达，这些效应物，从而大大优化PTT效应，最终产生优异的抗肿瘤效果。
参考文献
Inhibiting Stress-Activated Signals to Reverse Heat Resistance for Augmented Photothermal Therapy Based on Biologically Derived Nanotherapeutics.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202205550
Part 3 其他
1. JACS：新型MOF可用于近红外驱动二氧化碳还原
通过近红外（NIR）光激发传统光催化剂仍然是一项极具挑战性的任务。在NIR光响应材料进行光化学还原的过程中，极窄的带隙常常会导致产生位置不适宜的能带。
武汉大学张先正教授等人报道了一种大π共轭有机半导体工程化金属-有机框架（MOF），其可以产生具有高光催化活性的NIR光驱动CO2还原催化剂。研究合成了一系列具有逐渐增加的大环π-共轭单元的介孔MOF，可实现对光吸附范围和催化性能的精确调节。表征这类MOF的单晶形式揭示了，组成有机半导体单元和金属簇的相同拓扑和精确的空间排列。此外，超快光谱研究也证实了电荷分离状态的形成和光激发动力学的机理，与X射线光电子能谱和原位电子顺磁共振研究相结合，研究最终阐释了MOF内用于NIR光驱动CO 2还原的光诱导电子转移途径。其中，四（4-羧基联苯）萘卟啉）MOF（TNP-MOF）光催化剂在NIR光照射下显示出前所未有的高CO 2还原性能，其还原率可超过6630μmol h –1 g –1，而在760和808nm处的表观量子效率（AQE）则可以分别超过2.03%和1.11%。
参考文献
Large π-Conjugated Metal–Organic Frameworks for Infrared-Light-Driven CO2 Reduction.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10110
2. Adv. Mater.：细菌蛋白/二氧化锰杂化纳米颗粒可克服血脑屏障以治疗胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤治疗的主要障碍是药物穿过血脑屏障（BBB）的效率太低。而有研究已经表明，脑膜炎奈瑟菌可通过名为Opca的外膜侵袭蛋白的引导，在中枢神经系统中特异性富集。基于这一发现，武汉大学张先正教授、程翰副教授和四川大学华西医院徐建国主任医师等人将化疗药物甲氨蝶呤（MTX）装载在中空二氧化锰（MnO2）纳米颗粒中，并使用脑膜炎奈瑟菌的Opca蛋白进行表面修饰，从而构建了一种仿生纳米治疗系统(MTX@MnO2-Opca)。Opca蛋白的存在使药物能够穿过血脑屏障并渗透到肿瘤组织中。在胶质母细胞瘤中富集后，纳米治疗系统催化肿瘤组织中过量H 2O 2的分解，从而产生O 2，这缓解了肿瘤乏氧，并增强了化疗对胶质母细胞的治疗效果。这种仿生纳米治疗系统有望在治疗胶质母细胞瘤方面表现出巨大的前景。
参考文献
Neisseria meningitidis Opca Protein/MnO2 Hybrid Nanoparticles for Overcoming the Blood–Brain Barrier to Treat Glioblastoma.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202109213
3. ACS Nano：光敏纳米干扰剂促进肿瘤光免疫疗法
肿瘤免疫治疗的最新进展主要倾向于重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以增强免疫。然而，TME的复杂性使得仅靠任何单一干预都不太可能达到令人满意的治疗效果。武汉大学张先正教授团队揭示肿瘤细胞的内在特征，以触发直接多效性抗肿瘤免疫。作者开发了一种光敏纳米干扰剂，它修饰有肿瘤细胞膜的纳米级金属有机框架，用于靶向递送光敏剂和小干扰RNA，从而敲除细胞周期蛋白依赖性激酶4 (Cdk4)。Cdk4阻断可以阻止肿瘤细胞的细胞周期，以促进抗原暴露并增加程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）的表达水平。在激光照射下，CD8+ T细胞与抗PD-L1抗体组合，起到很好的抗肿瘤效果。因此，本设计延缓了异位结肠肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长。这项研究通过激发肿瘤细胞启动免疫反应的内在潜力，同时降低免疫相关毒性，为有效抗肿瘤免疫提供了另一种治疗方法。
参考文献
Homotypic Targeted Photosensitive Nanointerferer for Tumor Cell Cycle Arrest to Boost Tumor Photoimmunotherapy.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c06871
4. ACS Nano：靶向细菌可在肿瘤部位特异性递送药物
经过多年的发展，独特的肿瘤环境已经被用于指导各种抗肿瘤药物递送策略以实现更加有效的肿瘤治疗。近期，基于特殊的富含细菌的肿瘤环境，武汉大学张先正教授等人报告了一种新型的药物递送策略，即通过靶向肿瘤部位的细菌来递送药物。通过组织微阵列分析，研究发现肿瘤组织和正常组织之间的细菌数量存在显著差异。基于这一发现，作者以细菌脂磷壁酸（LTA）抗体（LTA-MSN）修饰介孔二氧化硅纳米颗粒，并阐释了其可以精确靶向肿瘤中的细菌及提供抗肿瘤药物。通过静脉注射细菌靶向纳米颗粒，研究在结肠癌、肺癌和乳腺癌小鼠中都验证了LTA-MSN具有较高的肿瘤靶向能力。该研究显示，肿瘤微生物作为肿瘤环境的特征可以作为肿瘤靶向的潜在靶点，并有望在差异化药物输送和癌症治疗方面展现巨大前景。
参考文献
Targeting to Tumor-Harbored Bacteria for Precision Tumor Therapy.
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c08555
【张先正教授简介】
张先正，1994年于武汉大学获学士学位，1997年于武汉大学获硕士学位，2000年于武汉大学获博士学位。2000年9月至2001年8月新加坡材料研究所(IMRE) Research Associate。2001年9月至2004年9月美国康奈尔大学博士后。自2004年9月武汉大学化学与分子科学学院高分子系教授。
张教授研究领域为生物医用高分子。针对恶性肿瘤等重大疾病诊疗的难点，在生物医用高分子领域开展了系统、深入的研究。围绕高分子载体高效负载、智能响应及功能协同的科学问题，提出了“肿瘤触发靶向”、“信封型”功能协同、“活性生物材料”等新方法、新策略，精准、高效地将药物传递到肿瘤组织，显著提高疗效、降低药物毒副作用，以及克服肿瘤的多药耐药性等。已在Chem. Soc. Rev.、Prog. Mater. Sci.、Prog. Polym. Sci.、Nat. Biomed. Eng.、Sci. Adv.、Nat. Commun.、Adv. Mater.、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.、Nano Lett.、ACS Nano、Adv. Func. Mater.、Biomaterials等期刊发表SCI论文560多篇，SCI他引29000多次，H因子90。2015年以来连续入选中国高被引学者榜单（材料科学）。参编学术专著4部。申报国内外专利20多项，部分专利已转让。研究成果获教育部自然科学奖一等奖1项、二等奖1项、湖北省自然科学奖一等奖1项。Materials Today Chemistry 创刊主编、Materials Today、Regen. Biomater.、中国科学-化学、高分子学报、化学学报等国内外期刊编委等。
现任武汉大学研究生院副院长兼培养教育处处长，生物医用高分子材料教育部重点实验室主任。入选国家级人才计划特聘教授、国家杰出青年基金获得者、 “万人计划”科技创新领军人才、享受国务院政府特殊津贴、国际生物材料科学与工程学会联合会Fellow、英国皇家化学学会Fellow、中国生物材料学会青年科学家奖获得者、科技部中青年科技创新领军人才、教育部新世纪优秀人才计划、湖北省优秀科技工作者、湖北青年五四奖章金奖、湖北省青年科技奖获得者。
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来源：高分子科学前沿
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武汉大学国际法研究所(武汉大学国际法研究所智库方向博士)