临床医学研究与实践，临床医学研究与实践杂志
*仅供医学专业人士阅读参考
一文概述HER2阳性晚期乳腺癌目前面临的挑战和未满足的需求。
HER2过表达/扩增发生在约20%的乳腺癌中，既往与不良预后相关。HER2靶向疗法的发展显著改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的结局。目前可用的HER2靶向药物包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗等的单克隆抗体，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如拉帕替尼、图卡替尼、奈拉替尼和吡咯替尼，以及抗体药物偶联物（ADC）如T-DM1以及一些新型ADC药物。如何在乳腺癌的全程治疗中将这些药物进行最佳排序，对于最大化患者治疗结局至关重要。过去20年积累的大量临床证据有助于临床医生做出治疗决策。然而，大型随机临床试验通常排除了具有特定疾病特征和/或合并症（如脑膜疾病、脑转移或心脏功能障碍）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，而老年或体弱患者的代表性也通常不足。此外，各个国家和地区获批药物的可及性也存在很大的不同。
Matti Aapro和Fatima Cardoso等来自欧洲多个国家的乳腺癌专家组成的专家组近期在The Breast杂志发表文章，旨在根据现有临床证据和专家意见，为医生提供临床决策支持以治疗不符合注册性关键临床研究入组条件患者[1]。
该文章主要讨论并提供了在没有特定临床实践指南的真实世界HER2阳性晚期乳腺癌患者中的治疗专家建议，专家组针对以下特定临床情况下HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗选择进行讨论并形成专家组意见：
临床场景
01
HER2靶向治疗耐药/进展
Q1：对于抗HER2靶向维持治疗期间疾病进展的患者，是否应恢复末次化疗？
（根据ABC指南，维持治疗定义为“停止化疗后继续抗HER2治疗”[2]）
现有数据：支持化疗再使用的研究证据很少，来自接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的4例患者的系列病例显示，这些患者在帕妥珠单抗-曲妥珠单抗维持治疗期间疾病进展，紫杉醇再治疗后，3例患者达到肿瘤学完全缓解[3]。而T-DM1停药后，化疗+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗的抗肿瘤活性有限。如果患者既往未暴露于帕妥珠单抗，其他选择是重新引入标准化疗联合抗HER2治疗，包括曲妥珠单抗-拉帕替尼和帕妥珠单抗-曲妥珠单抗。
专家意见：对于末次治疗后DFI较短（< 12个月）的患者，专家不建议使用既往化疗。曲妥珠单抗±帕妥珠单抗+化疗进展后，建议转换为ADC药物或图卡替尼治疗，仅当无其他选择时，才考虑再使用化疗。由于疾病控制的总持续时间来自序贯治疗的获益累加，因此在切换到下一种疗法之前，应充分发挥每一种疗法的最大潜力。需要开展临床试验来回答该问题。
Q2：对于在双重HER2阻断下疾病进展的患者，再使用或进展后继续HER2阻断仍然是有效的选择？
证据：HER2表达水平在抗HER2药物与癌细胞的结合中发挥作用，并限制抗肿瘤活性。一项HER2阳性乳腺癌细胞系的临床前研究和接受帕妥珠单抗治疗的4例患者的肿瘤活检表明，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗预处理可降低癌细胞表面HER2受体的水平，因而与接受曲妥珠单抗单药治疗的患者相比，在既往治疗中接受帕妥珠单抗-曲妥珠单抗的患者，再接受T-DM1治疗的疗效降低。然而，帕妥珠单抗再次治疗的III期试验 (PRECIOUS；NCT02514681) 表明[4]，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合化疗再次用于三线或四线治疗仍然可行。目前，对于既往接受过曲妥珠单抗+紫杉烷治疗和T-DM1治疗的患者，首选新型ADC药物。当新型ADC药物不可及时，可考虑使用曲妥珠单抗+化疗再治疗。
专家意见：保持阻断HER2通路直至抗癌治疗结束至关重要，因为在没有HER2阻断的情况下，疾病进展要快得多。如果双靶阻断后疾病仍进展，不建议再次使用相同的药物，应采取其他治疗选择。如果因疾病进展以外的原因停止治疗，或者如果其他治疗选择已用尽或不可用，才可考虑重新应用。不建议在疾病进展后使用HER2靶向药物进行维持治疗（曲妥珠单抗除外）。专家推荐在帕妥珠单抗再次应用前选择其他治疗药物。
Q3：对于抗HER2靶向治疗后疾病进展的患者，是否需要对转移病灶进行再活检？
专家意见：晚期乳腺癌患者在初诊活检后，可在首次进展或疾病“非预期”进展后再次进行活检。
三线及三线以上治疗
Q1：对于没有脑转移的患者，推荐的三线治疗是什么？
证据：已有新型药物获批，并在既往经历过多线治疗的患者（包括既往接受T-DM1治疗的患者）中显示出持久的抗肿瘤疗效。此外，多线经治患者中，与曲妥珠单抗+卡培他滨相比，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗显示出PFS和OS均改善。其他TKI在接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性乳腺癌患者中也显示出抗肿瘤活性。在回顾性分析中，观察到拉帕替尼具有临床获益[5]；然而，在III期随机临床试验(NCIC CTG MA.31[6,7]和CEREBEL研究) [8]中，化疗和拉帕替尼联合治疗的OS短于化疗和曲妥珠单抗联合治疗。因此，ABC指南推荐在既往接受过多线治疗的患者中，考虑拉帕替尼作为第二选择，并推荐拉帕替尼与曲妥珠单抗联合使用，而并非联合化疗。尽管如此，在进展后无法获得曲妥珠单抗的国家，拉帕替尼仍然是既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗患者的治疗选择。此外，在既往接受过≥2种抗HER2治疗的患者中，奈拉替尼与拉帕替尼（均联合卡培他滨）相比，可小幅改善PFS，但以更高的腹泻相关毒性为代价[9]。在一项比较margetuximab与曲妥珠单抗（均联合化疗）的III期试验中[10]，中位PFS也显示出小幅度改善。此外，与拉帕替尼相比，吡咯替尼与卡培他滨联合治疗在中位PFS方面显示出获益[11]。最后，正在进行的SYD985的III期临床试验初步结果显示，与医生的选择相比，严重经治晚期乳腺癌患者（中位治疗线数为4）的PFS 略有改善，但伴有较重的毒性[12]。在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用依维莫司对PFS 的获益极小，因此不推荐使用。
专家意见：在二线抗HER2治疗期间发生疾病进展时，应根据可及性和风险-获益比考虑图卡替尼、T-DM1（如果既往未使用）和新型ADC药物治疗。ABC6指南不推荐在这种情况下使用奈拉替尼、吡咯替尼或margetuximab。
CNS转移
Q1：对于帕妥珠单抗-曲妥珠单抗双重抗HER2阻断后，接受T-DM1治疗的脑部疾病进展患者有哪些治疗选择？
证据：HER2CLIMB研究表明，在脑转移和颅外疾病患者中，与曲妥珠单抗+卡培他滨相比，曲妥珠单抗+卡培他滨+图卡替尼展现出了生存优势[13]。HER2CLIMB研究入组的多线经治乳腺癌脑转移患者的亚组分析显示，在PFS（进展或死亡风险降低68%）和OS（死亡风险降低42%）方面，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨优于曲妥珠单抗+卡培他滨[14]。II 期LANDSCAPE研究表明[15]，拉帕替尼+卡培他滨在既往未接受过放疗的晚期疾病和脑转移患者中具有活性。III期随机试验CEREBEL中[16]，拉帕替尼+卡培他滨的OS劣于曲妥珠单抗+卡培他滨，主要研究终点中枢神经系统 (CNS) 转移方面未见差异。最近，T-DM1在曲妥珠单抗±帕妥珠单抗经治患者中显示出一定活性[17,18]，而新的ADC药物在既往接受过T-DM1 治疗的患者中显示出初步活性[19,20]。对于全身疾病稳定的患者，推荐使用相同的全身治疗 (ABC6)。当复发仅涉及脑转移时，在完全切除1-3个病灶后，与观察相比，立体定向放疗 (SRT) 显著减少了局部复发，且毒性可接受[21]。在一项针对单个脑转移切除患者的III期研究中[22]，与全脑 RT(WBRT) 相比，SRT显示出相似的OS获益和更好的认知结果，并且是一种毒性较小的选择。符合SRT条件的患者中，不建议加用化疗 (ABC6) [1]。
专家意见：对于无局部治疗选择的颅外进展性疾病患者，ABC6指南建议改变全身治疗，以图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨作为首选治疗 (ABC6) [1]。或者，患者可以接受T-DM1治疗，同时初步证据表明新型ADC药物可用于既往接受过放射治疗且帕妥珠单抗和T-DM1经治患者。对于颅外疾病得到控制的患者，建议在可行的情况下，采用手术和/或SRT局部治疗颅内疾病，并继续或恢复相同抗HER2靶向药物 (ABC6) 治疗。对于脑转移灶切除后CNS进展的患者，即有指征时进行手术和/或SRT，首选局部治疗。WBRT是一种具有较高认知不良事件的替代方案。
Q2：立体定向放疗（SRT）的使用如何改变脑转移的管理？
证据：WBRT一直是脑转移患者的标准治疗，但由于治疗相关毒性（主要是认知障碍），其使用有所下降。目前，WBRT的使用主要限于大量脑转移和体能状态较差的患者。SRS由于其高度适形的性质，与WBRT相比，保留了大量的健康脑组织，并提供了较高的局部控制率。两项随机临床试验比较了术后WBRT和术后SRS的效果，结果表明两种放疗方式的OS之间无显著差异，但SRS认知功能下降的风险较低[23,24]。毒性风险与脑转移的整体体积相关，而与脑转移数量无关。与单用SRS相比，加用WBRT增加了神经认知毒性的风险，而未带来OS获益。
专家意见：在最多10个转移灶且体积小于30cm2的患者中，SRS是推荐的治疗选择。
指南建议在完全切除或SRS后不需要进行辅助WBRT，有利于对有限数量的脑转移患者进行密切监测。
Q3：对于脑膜转移患者，有哪些治疗选择？
证据：临床证据有限，因为该患者人群通常从临床试验中排除，即使是入组脑转移患者的人群。2项患者人数较少的回顾性研究的结果表明，鞘内注射曲妥珠单抗和鞘内注射化疗可改善这些患者的预后[25,26]。在单个病例报告中，T-DM1和WBRT治疗导致临床和放射学缓解[27]。虽然目前尚无TKI治疗脑膜转移的临床试验数据，但图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗时，为脑转移患者提供了OS获益[28]。一项正在HER2阳性晚期乳腺癌伴软脑膜疾病患者中进行的图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨联合治疗的II期研究 (NCT03501979) ，或能为这些难治性患者提供治疗思路。
专家意见：尽管无标准治疗，但ESO/ESMO ABC5指南建议包括对有症状性病变患者进行局灶性放疗，对有广泛结节或症状性疾病的患者进行WBRT，对全身疾病稳定且脑脊液流动正常的患者进行鞘内治疗[2]。但由于其毒性大，疗效有限，很少采用鞘内化疗。一般而言，可以使用与上文讨论的脑转移瘤相同的治疗方法，尽管在脑膜转移患者中缺乏直接证据[14]。
由于发生脑膜转移的患者数量较少，收集真实世界数据将有助于制定更具体和更稳健的治疗建议。但无论采用何种治疗，这些患者的预后仍然不佳。
特殊人群
Q1：对于体弱患者，定义为生理和功能储备下降，导致对应激源和不良结局的易感性增加的患者，并且这些患者有发生并发症的风险，他们有哪些治疗选择？是否推荐抗HER2治疗？
证据：不含化疗的各种抗HER2靶向治疗方案均显示出抗肿瘤活性和良好的耐受性，例如在疾病进展时曲妥珠单抗单药联合化疗、T-DM1单药晚期一线治疗、帕妥珠单抗-曲妥珠单抗序贯T-DM1或在多线经治患者中使用曲妥珠单抗联合拉帕替尼[29-31]。对于老年和体弱患者，帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合环磷酰胺节拍治疗的PFS获益大于HER2双重阻断治疗，且毒性特征可接受[32]。此外，对于不能耐受多西他赛或既往在（新）辅助治疗背景下接受过多西他赛的患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗是一种可行的选择[33]。最后，在HER2 阳性、激素受体阳性晚期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗+内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗+化疗，且毒性低于曲妥珠单抗+化疗[34]。
专家意见：这些患者应豁免化疗，以减少治疗相关毒性，尤其是心脏毒性。抗HER2靶向药物单药治疗或各种无化疗联合治疗方案是体弱患者的可行选择。或者，抗HER2靶向治疗可以与单药节拍化疗联合使用。对于激素受体阳性肿瘤患者，应考虑抗HER2靶向药物联合内分泌治疗。
Q2：对于身体状况较好老年患者，有哪些治疗选择？是否推荐抗HER2靶向治疗？
专家意见：由于身体状况较好的老年患者可以像年轻患者一样耐受标准治疗，因此不应仅根据年龄决定治疗选择。建议包括在一线治疗中使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉烷（如果患者具有良好的心脏功能），在二线和后续治疗中使用ADC药物。强烈建议适当监测与任何类型方案相关的副作用（尤其是腹泻）的发生。
Q3：对于心脏功能不全患者，有哪些治疗选择？
证据：大多数关键性试验排除了基线时存在心脏功能不全的患者；因此，抗HER2靶向药物的心脏毒性可能被低估。在TKI药物中，图卡替尼对左心室射血分数 (LVEF) 无影响，而拉帕替尼和奈拉替尼分别有2%和4%的患者报告LVEF降低[35,36]。没有证据表明奈拉替尼治疗后长期细胞毒性增加。尽管众所周知蒽环类药物具有心脏毒性，但其仍可有效用于乳腺癌的治疗，且脂质体制剂的心脏毒性风险远低于传统蒽环类药物。在既往未接受过治疗的晚期乳腺癌患者中，多柔比星脂质体单药治疗的耐受性良好，具有显著的抗肿瘤作用[37]。
专家意见：根据生产商的建议，重度心脏功能不全患者原则上不应接受抗HER2抗体或ADC药物治疗。在中度心功能不全和转移性疾病伴死亡风险的情况下，可考虑同时使用心脏保护药物并由心脏病专家进行密切监测。可以使用TKI，根据相关说明书，TKI不会引起心脏毒性。最后，蒽环类药物继续发挥重要作用，尤其是对于无法获得抗HER2抗体和TKI药物的患者。
寡转移性疾病和对全身治疗高度敏感的低肿瘤负荷疾病
根据ABC指南，寡转移性疾病定义为“转移灶数量和大小有限（最多5个，不一定在同一器官）的肿瘤体积小的转移性疾病，可能适合局部治疗，旨在达到完全缓解状态。”另一种不同的临床情况是肿瘤负荷低，对全身治疗高度敏感，如HER2阳性。这两种临床情况可以采用类似的方式进行管理，如下文所述。
Q1：对于患有寡转移性疾病或对全身治疗高度敏感的低肿瘤负荷患者，是否应使用以治愈为目的的多学科治疗方法？
证据：来自国际登记研究的少量患者和患者病例的零星报告显示了手术（转移灶完全切除）、放疗（包括立体定向消融放射治疗）和全身化疗后伴或不伴放疗的手术的积极结局 [38-40] 。一项入组不同类型癌症患者的小型、随机II期临床试验显示，当所有转移灶均接受局部治疗时，具有显著的生存获益 [41] 。但是，需要从前瞻性随机试验中获得更充分的证据。
专家意见：在选定病例中，对于全身治疗反应良好的寡转移性疾病或对全身治疗高度敏感的低肿瘤负荷疾病患者，转移部位局部治疗是适当的治疗选择。主要治疗目标是实现长期完全缓解，这与更好的生存期相关。
循环肿瘤细胞或DNA
Q1：循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞评估对治疗决策有作用吗？
证据：虽然现有数据很有前景，但这些技术的临床适用性仍处于试验阶段。
专家意见：这些技术在个人决策中的作用尚未建立起来。然而，当传统方法无法检测到HER2表达或无法获得用于重复活检的肿瘤材料时，ctDNA可用于评估HER2状态。
结论/未来展望
自引入抗HER2靶向治疗以来，HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后得到显著改善。然而，这些患者的治疗仍然是一个重要的医学挑战，因为最终大多数患者在接受抗HER2靶向药物治疗后将进展。
由于该领域的快速发展，随着新药的不断涌现或旧药物的新适应症获批，在日常实践中观察到的患者的治疗经历通常与入组注册试验的患者的治疗经历不一致。然而，以抗HER2靶向治疗为基础的治疗流程十分明确。当有治疗指征和可能性时，前期双重抗HER2阻断是标准治疗选择。当疾病发生进展后，ADC和TKI可能有助于克服对经典抗HER2单克隆抗体的耐药性。治疗选择将根据患者的合并症、疾病表现、既往治疗和药物的毒性特征进行指导。具有特定疾病特征和/或合并症（例如，脑膜转移和心功能障碍）的患者通常从大型随机临床试验中排除，特殊人群（包括老年虚弱和老年健康患者）在这些试验中的代表性不足。因此，目前可用的抗HER2靶向治疗在这些人群中的疗效和安全性证据很少，真实世界数据对于制定治疗策略至关重要。本文讨论了治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的一些挑战性情况。旨在为临床医生提供不仅基于临床证据，而且基于专家意见的治疗建议，以填补证据不可用时的空白。
随着适应症的扩大和现有抗HER2靶向治疗在（新）辅助治疗阶段的使用，HER2阳性乳腺癌患者已经在围手术期接受了大量的抗HER2治疗，使其在疾病复发时成为一个数量更小但却越来越难治的患者群体。
此外，正在研究新的免疫治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂和过继转移表达靶向HER2的嵌合抗原受体的T细胞，以及现有抗HER2药物与CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂的联合治疗等。未来新药将如何塑造HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，仍有待观察。
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