临床医学研究与实践，临床医学研究与实践杂志
自2019年底COVID-19肆虐以来，大家的工作生活都受到了影响，临床研究也不例外，很多临床试验因此停滞不前，但2021年仍然有一些重要的临床试验结果发布。
近日，《Nature Medicine》（IF=53.44）采访了各个领域内的领军人物，探讨他们认为的、未来一年最值得关注的临床试验。
链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01601-5
先通过一个表来概览一下这些临床试验。
表. 2022年最令人期待的11项临床试验汇总
“通用”流感疫苗
与现有的季节性流感疫苗一样，FluMos-v1疫苗可产生针对几种不同流感病毒株的抗体。但与现有的流感疫苗不同的是，新疫苗使用了一种镶嵌式纳米粒子免疫原，在同一纳米粒子表面共同显示多种流感病毒的抗原。
临床前研究显示，与目前的流感疫苗相比，这种纳米粒子免疫原产生了更多的保护性抗体。研究者特别感兴趣的是，该疫苗将如何与之前经历过流感病毒或疫苗的免疫系统相互作用。这种预先存在的免疫力可能会改变疫苗的性能，而这必须在临床试验中进一步验证。
反义寡核苷酸治疗亨廷顿舞蹈症
2021年3月，一项治疗亨廷顿舞蹈症的试验因无效而提前结束。尽管试验已经提前结束，但完整结果还没有公布，这个结果至关重要。使用的反义寡核苷酸（ASO）药物同时针对突变型和野生型亨廷顿mRNA，这与市场上现有ASO完全不同。
试验结果将是对降RNA策略的第一次真正审查，包括该药物如何影响数百名参与者的各种生物标志物。这些结果也可能改变ASO可治疗的其他疾病的临床试验情况。
这项试验很好说明了，设计良好和实施良好的试验即使结果不佳，也并不意味着彻底失败。这项研究结果将对加快研发安全和有效的亨廷顿舞蹈症治疗方法至关重要。
CRISPR策略治疗淀粉样变性
几十年来，转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的治疗一直不理想。几年前，基因沉默子的出现，改善了转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者的治疗效果。但使用基因沉默子的病人需要终身治疗，大多数病人的病情有所稳定，但有些人的病情仍在恶化。
一项初步试验的数据首次表明，基于CRISPR的基因疗法可以通过静脉输注来编辑肝细胞中的特定基因，预计2022年会有全面的结果。这种新的基因编辑疗法显示了在单次用药后获得有意义的临床改善前景。
黑热病的口服治疗方案
2022年，预计一项三期试验的结果将公布，该试验是为了寻找一种更好的方案来治疗内脏利什曼病，也被称为 “kala-azar”（黑热病）。
这项试验在埃塞俄比亚、苏丹、肯尼亚和乌干达进行，检测了米特福辛+巴龙霉素的联合治疗方案。其目的是用口服的米特福辛取代目前黑热病注射治疗中有毒的葡萄糖酸锑钠成分。
这是患者期待已久的方案改进，也是研究人员多年来一直努力的方向，因为口服治疗可以在当地卫生中心进行。如果不进行治疗，黑热病的病人将会死亡。新的、毒性较小、更容易控制的治疗方案也更有利于儿童患者。12岁以下儿童占临床试验患者的60%，初步结果显示对他们有很好的疗效。
神经退行性疾病中
靶向sigma1受体的药物
目前有几项关于Pridopidine（普利多匹定）的研究正在进行，这种药物是针对进展的神经退行性疾病。普利多匹定是一种口服小分子治疗药物，选择性靶向sigma 1受体，并在以前的人体临床试验中显示出良好的安全性。
近几年来，已经确认了sigma 1受体在神经退行性疾病中的作用，已经有相当多的临床前数据表明，普利多匹定对亨廷顿舞蹈症和其他神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症有保护作用。
一项普利多匹定的三期临床试验在评估用于亨廷顿舞蹈症的疗效。还有一项普利多匹定用于肌萎缩性侧索硬化症的2/3期试验在进行中。
治疗肌肉萎缩症的外显子跳跃疗法
少数患有杜氏肌营养不良症的男孩，疾病是由于DMD基因（编码肌营养蛋白）的第2外显子重复所引起。这种外显子重复可以使用基于腺相关病毒9的载体来去除，该载体携带非编码小核糖核酸U7的拷贝，其序列指向重复外显子中的剪接供体和受体位点。
这种外显子跳跃疗法首次在人体中进行试验，结果是排除了DMD第2外显子的一个拷贝，并表达了完整的野生型肌营养蛋白。还有四种针对杜氏肌营养不良症的基因疗法正在测试中。
迷幻药治疗精神疾病
这里指的是一种从真菌中提取的迷幻药，在治疗精神疾病方面正显示出巨大的前景。研究者们对一项迷幻药试验表示出了很大的兴趣，主要有三个原因。首先，它可能解决抑郁症患者对现有治疗方法产生抵抗这一巨大问题。其次，这是一个多中心和跨国试验，这将让研究人员在不同的人群中测试该疗法。最后，它还将提供一些关于剂量-疗效关系的数据，该研究正在测试三种差别很大的迷幻药剂量，分别为1mg、10mg和25mg。
溶瘤病毒
这是一项关于ASP9801在晚期或转移性实体瘤患者中通过瘤内注射给药的1期开放标签研究。ASP9801是一种基因工程的溶瘤病毒，表达两种细胞因子IL-7和IL-12，有助于刺激抗肿瘤免疫反应。
ASP9801在多个免疫能力强的小鼠模型中显示出有效性，在直接治疗的肿瘤和远端肿瘤中都显示出了很好的效果。这项研究将首次评估这种溶瘤病毒在癌症患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
治疗RSV的长效单克隆抗体
呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿和儿童严重呼吸道感染的一个主要原因，但目前还没有针对这种病毒的疫苗。尼塞韦单抗是一种单克隆抗体，针对病毒表面的F蛋白。它带有YTE突变，延长了半衰期；这意味着单剂量的抗体可以在一整个RSV季节提供保护作用。这比目前的RSV单克隆抗体帕利珠单抗有很大的改进，帕利珠单抗的持续时间约为一个月，因此只能用于高危婴儿。最终的试验结果将决定决策机构是否愿意批准将其作为一种疫苗预防策略。
乳腺癌的辅助免疫疗法
相比其他乳腺癌患者，三阴性乳腺癌患者的治疗选择更少。虽然帕姆单抗最初是为治疗晚期黑色素瘤而开发的，但后来它被批准用于治疗多种癌症。这项试验将回答有关高风险三阴性乳腺癌患者使用帕姆单抗辅助治疗的重要问题。
Keynote 522研究提供了帕姆单抗用于这些患者新辅助治疗的重要信息，但它也留下了许多关于治疗时间和这种药物用于术后的问题。新的研究将为这些问题提供重要启示。
COVID-19的有效治疗方案
TOGETHER试验具有开创性，因为它在2021年评估了9种不同的COVID-19干预措施，并在很早的时候就因疗效不佳而放弃了其中的6种，从而节省了时间和金钱。TOGETHER是第一个证明低成本的氟伏沙明可以降低COVID-19住院风险的试验。
现在正在研究组合治疗的疗效，这是未来COVID-19疗法的关键。在2022年，可以着重了解几种联合疗法的疗效，包括氟伏沙明或氟西汀+吸入性类固醇，氟伏沙明+直接作用的抗病毒药物莫努匹韦。
参考文章：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01601-5
临床医学研究与实践(临床医学研究与实践杂志)