南京医科大学研究生宿舍，南京医科大学研究生宿舍图片
“孙楠摔断腿了！”当南京医科大学生殖医学国家重点实验室和药学院PI周其冈教授得知自己的学生出事了，心里咯噔一下。
那时，为了完成一个比较难的在体电生理实验，博士生孙楠趁着暑假去了徐州医科大学。由于端着鼠笼遮挡了视线，下楼时不小心踩空，这才发生了意外。
跨度6年的研究，每个人都为之付出了许多。除了那次摔伤事故，还有学生延毕也没能等到文章发表，期间研究经费还差点中断……好在所有逆风而行的勇气，都化作劈风斩浪的利刃，最终迎来光明。
北京时间10月28日凌晨， Science 发表了这项重磅研究成果，该研究团队提出了一种新型快效抗抑郁药设计。
国际同行和媒体也对该研究作出高度评价，认为这是“单胺假说”提出近60年来、氟西汀发现50年来，抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。
值得一提的是，这篇论文所有作者全部来自中国，同时也是南京医科大学为第一通讯单位的首篇 Science 。孙楠为论文第一作者，周其冈为论文第一通讯作者。
轰动全球的重磅发现
提到抑郁症，人人不陌生，这已经是当今时代的一个高频词汇。
抑郁症主要症状：长期反复出现的心境低落痛苦绝望、缺乏正常快乐体验、丧失以往兴趣爱好、悲观厌世自卑自责、甚至具有自杀倾向等等，伴随着睡眠障碍、食欲下降、内分泌紊乱等一系列的神经官能症。
抑郁症已成为全球的一个痛点，发病率极高。尤其在新冠疫情发生以来，全球新增7000多万抑郁症患者，人们对精神层面的应激反应更加敏感化。
然而，治疗抑郁症的研究一直磕磕绊绊。
1954年，第一代抗抑郁药物异丙肼问世。它通过抑制单胺氧化酶发挥作用，但由于其靶点缺乏特异性，会导致严重的副作用。异丙肼于1961年早早地退出了历史舞台。
紧随其后，接替它的是1956年研发出的第二代抗抑郁药物丙米嗪。但后来的研究发现，它同样也有很多副作用，比如用量不当会导致中毒。
不过，一个重要节点是，科学家在这个基础上提出了抑郁症非常经典的“单胺假说”——抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降；升高突触间隙单胺递质浓度（主要是5-HT）能发挥抗抑郁作用。
基于“单胺假说”，美国礼来公司开发了选择性5-羟色胺转运子（SERT）抑制剂氟西汀，即“百忧解”，为第三代抗抑郁药物，在1987年一经上市便风靡全球。“百忧解”临床抗抑郁效果比之前的都要好，是“重磅炸弹”级药物，年销售额超100亿美元。
该药至今仍是临床一线抗抑郁药物，但上市35年来未能有新的突破，其缺点一直存在。“用药之后并不能立马起效，有的患者可能服用两三周甚至1个月才开始显现疗效。这对于那些重度抑郁症、有自杀倾向的患者十分不利。”周其冈在接受记者采访时表示。
为什么氟西汀不能很快起效、疗效不稳定、部分患者无效？如何找到一个新的靶点实现快速起效？为了解决这些问题，研究团队开启了全新的征程。
自2011年迸发出一些灵感后，周其冈和团队成员便不断追踪那些蛛丝马迹。“我们在做文献调研后形成了一个假说，假设SERT与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的偶联在中缝背核区，它具有高度特异性，在大脑里只有这个地方存在。”周其冈说。
前面提到的氟西汀正因没有特异性而存在诸多缺陷，临床效果也差强人意，只对30%~50%的患者有效。甚至有的患者用药后病情加重，曾经出现过青少年服药后自杀的情况，药物风险很高。
“我们的想法或许可以实现靶点特异性，也就不依赖于脱敏，这就有可能克服旧靶点带来的全部问题，或能实现快速起效。”周其冈表示。
为了论证这个创新性的想法，他们耗费了好几年的时间。最初团队还专门买了一块黑板放在办公室里，利用两周时间，每天从早到晚封闭式进行理论推导。最终逻辑推导下来发现这是非常好的靶点。
周其冈（中）在实验室指导学生 受访者供图
然后，他们围绕相关理论开始大量投入精力、经费和时间。经过多年的研究，他们终于破解诱发抑郁的过程，并发现解耦联机制，可发挥快速抗抑郁作用。根据这个新靶点，该团队合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7，发现ZZL-7在注射后2小时便能发挥抗抑郁作用。
这是一种全新的能快速起效的候选抗抑郁药物。而这项研究对抑郁症经典假说“单胺理论”具有革新意义。
被Nature拒稿，转投Science
这篇论文，光是撰写，就花了4年多时间。用周其冈的话说，就是“我们真的做了充分的准备”。
这段时间里，他们在理论基础上不断补充新的实验，寻找新的证据。就在孙楠临近博士毕业的时候，相关研究仍未做完。“因为毕业的需要，学生打算投十几分的期刊，觉得肯定够用，但被我坚决阻止了。”周其冈回忆道。
他认为，这么重大的研究本就是一次“长跑”，既然做了就要把它研究透彻，不能仅仅是为了发表论文。“我们这样坚持下去，肯定是有回报的。”
看到导师的坚持，孙楠也逐渐坚定信心，直到他博士毕业后的两三年依旧没有停止这项研究，即使去了新的工作单位，相关实验仍在开展。
为了能让文章投出后“一路畅通”，研究团队甚至还会去预设审稿人可能会提出的问题，并对可能存在遗漏的地方逐一排查。最终版的文章完成后，他们又花了4个月左右时间反复检查内容，直到都确认稳妥后才投出。
然而，出师不利，文章刚投出就吃了个闭门羹。
他们第一次是投给了 Nature ，虽然收到了编辑对研究成果的高度肯定，但论文仍被拒了，编辑给的理由是“认为这项研究不是排他性的”。就这一句话，周其冈至今仍然百思不得其解。
“当时，编辑推荐转到 Nature Neuroscience ，我们拒绝了。因为我们对这项研究很有信心，所以我们转投了 Science 。”周其冈说。
这一次，一投即中。文章得到 Science 编辑的赞赏，当时回信内容里的两个简单单词“Great interesting”，已经是对文章内容非常地肯定。更惊喜地是，文章修回时还有一个重要信息：编辑认为这项研究十分重要，于是把稿件“升级”——从Report升为Article。
在审稿意见里，两位审稿人都提了大概10个非常细节的问题。巧合的是，两位审稿人“英雄所见略同”，其中有5个问题重叠，这为研究团队省了很多事。
针对审稿人提出“给靶点特异性提供更多有力的证据”等问题，研究团队做了很多补充实验。其中一个关键点令审稿人颇为惊叹。
实际上，氟西汀还有个副作用，它会影响到外周尤其是血液等其他组织的一些SERT，因为它是SERT的抑制剂。而该团队研究的是解偶联剂，审稿人让他们去找SERT-nNOS偶联是否存在于外周的线索。
“在看到修回的稿件时，审稿人很是兴奋，认为这个新靶点太特异了，连外周也没有，在大脑里面就基本特异性存在于中缝背核区。他们也进行了相应的调研，结果跟我们的发现完全一致，并认为其作用确实是可以预见的。”周其冈表示。
后来，文章再也没有经历波折，就连编辑也希望能快点发表。文章1月28日投出，到最终发表，花了9个月时间。
做研究，就是要拼的！
那年高考失利，周其冈一直不甘心。为了有更好的发展，他考研到南京医科大学药理学方向，直博5年毕业后，因成绩优异获得了留校任教的资格。
周其冈对抑郁症研究产生浓厚兴趣，是源于2003年 Science 上发表的一篇轰动一时的文章，里面讲了抑郁症发病机制和神经元再生之间的关系。他也成了导师实验室里第一个进行抑郁症方向研究的学生。
做博士后期间的周其冈 受访者供图
一开始，身边没人做抑郁症研究，周其冈只得靠自己慢慢摸索、从零开始。“最初造模的时候，因为缺乏经验，导致大半的小鼠丧命。我只能反复实验，不厌其烦，并大量阅读文献积累知识。”
他身上的那股韧劲儿多少年来从未改变，很受导师欣赏。但凡能亲自动手的，便不会假手于人。
在美国克利夫兰医学中心做博士后时，周其冈做了一件令人震撼的事。前面已有一位博士生用一年时间做了3盒组化玻片，周其冈来了之后，仅用一年便做了20多盒组化玻片，到了第二年已累积到50盒。
一盒里通常有100张组化玻片，也就是要解剖100只小鼠，并把它们的组织切下来贴到每一张玻片上，拿到显微镜下观察结果。50盒则意味着解剖了5000只小鼠，这工作量令人瞠目结舌。
周其冈在美国3年博士后期间积累的组化玻片盒 受访者供图
当问起为什么要这么“卷”时，周其冈表示，“出国前我就已结婚并有了孩子，出国做博士后就是为了学真本事，我不能辜负家人的付出，所以只能卖命地干。做研究，本就是要拼的！”
究竟有多拼呢？做博士后的3年，周其冈每周只休息半天。除了回宿舍睡觉，其余时间从早到晚都泡在实验室里，跟上了发条似的。
“那边的‘老板’抓得很紧，每周一早上9点开组会，我们每个人都要汇报工作。所以我的周六日基本上都过得很不安，一直处在有压力的状态中。”周其冈说。
另外，他所在的实验室其实是一个“夫妻店”，平时“老板娘”的座位就在邻座，对组员形成无形的监督和压力。所以这也强迫他做很多实验，只有晚上回到住处后才有时间看文献。
“我给自己定了一个计划，每天要做5个实验，交叉进行，工作强度可想而知。毫不夸张地说，在美国3年，我从未出去旅游过。”周其冈表示。
3年高强度“魔鬼式”历练，他不但实践能力大幅度提升，也开阔了眼界、增加了自信，更是明确了将来的研究方向。
回国后，他艰难地建起了实验室。“申请经费很难，一个国自然中标率仅有1/5~1/6，而且经费用起来如‘水推沙’。我们刚建实验室那会儿，50万一年就花光了。所以我那时也遇到过经费快断的情况，经常夜不能寐，凌晨两三点还圆睁着眼睛，满心焦虑。”
经历了巨大的煎熬，直到后来申请到学校重大项目校级经费，才算度过了难关。
尽管撑起一个摊子万般不易，周其冈也从未对科研失去热忱。
为了方便学生们阅读文献时有的放矢，他还牵头创建了实验室内部的文献数据库。这是一个庞大的网络共建系统，里面收录了近1万篇文献，并针对不同疾病进行归类，每个疾病类别下面又将细胞、信号通路、蛋白质等细分到各种文件夹。
他对科研的执着已深入骨髓，缺什么就研发什么。刚开始做抑郁症研究的时候，监测小鼠抑郁行为没有趁手的仪器，仍使用比较原始的方法——计时器。但由于计时器有声音，会对小鼠造成刺激干扰，想了很多办法都去不掉声音。
于是，他自己发明了一套电子化抗抑郁药筛选仪器，相关研究发表在 Nature Protocols 上。目前该仪器已在市面上销售，为抗抑郁研究提供了极大便利。
发明的电子化抗抑郁药筛选仪器，已经获得专利授权、软著等，获得国家检验证书，目前正在申请国际专利。 受访者供图
如今，这篇 Science 论文的发表，又给周其冈的履历添上浓墨重彩的一笔，但他并未感到有多自豪。“这不是一个顶峰，我们的目标也不仅仅是为了发文章。除了要在研究的各个细节做到尽善尽美外，我们还想在国际上建立起自己的声誉，做出真正能造福于临床、有实际应用价值的成果出来。”
论文链接：
www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33838294/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29988104/
本文来源：中国科学报，记者：张晴丹
中国科学院文献情报中心立足中国科学院、面向全国，主要为自然科学、前沿交叉科学和高技术领域的科技自主创新提供文献信息保障、战略情报研究服务、公共信息服务平台支撑和科学交流与传播服务，同时通过国家科技文献平台和开展共建共享为国家创新体系其他领域的科研机构提供信息服务。
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南京医科大学研究生宿舍(南京医科大学研究生宿舍图片)