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近日，哈尔滨工业大学生命学院/生命科学中心黄志伟课题组在《科学》（Science）上发表题为《两种亚型的人类B细胞受体的冷冻电镜结构》（Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes）的研究文章，揭示了BCR复合物亚基的组装、识别机制，以及发现不同亚型BCR尽管在膜内具有保守的组装模式，然而在胞外却具有不同的组装模式。
人类适应性免疫细胞（T细胞和B细胞）在病原感染、癌症发生以及自体免疫疾病中起着关键作用。T、B细胞分别通过T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）识别抗原信号，把信号跨膜传递至胞内，激活T、B细胞的免疫反应。T、B细胞受体属于一类由多个蛋白组成的最复杂的细胞受体，对T、B细胞的发育、分化、功能起着至关重要的作用。TCR和BCR复合物信号转导，免疫激活的结构基础与分子机制问题一直是免疫学领域的重要基础科学问题。
人类B细胞受体有5种亚型，在该研究中，该课题组解析了人IgG和IgM两种亚型的BCR复合物结构，BCR复合物结构包含了一个膜结合形式的免疫球蛋白（mIg）同源二聚体，用于识别抗原，以及一个膜结合形式的Igα/β（CD79α/CD79β）异二聚体，用于信号传递（化学计量比为1:1）。其中，mIg二聚体包含了Fab和Fc结构域、连接肽（CPs）和跨膜（TM）螺旋，Igα/β结构由两个胞外Ig样结构域、CPs和TM螺旋组成。IgG和IgM-BCR复合物的组装分别由胞外的IgG-Cγ3和IgM-Cμ4与Igα/β的Ig样结构域，以及连接肽、跨膜螺旋承担。课题组通过两个亚型的结构比较发现，mIgG和mIgM的跨膜螺旋区通过保守的疏水和极性作用与Igα/β 结合。相比之下，在胞外区域，IgG-Cγ3和IgM-Cμ4分别通过“首尾相连”（head-to-tail）以及“肩并肩”（side-by-side）的模式与Igα/β的Ig样结构域结合，其中，Igα的CD loop 旋转了90度，分别与Cγ3和Cμ4结构域结合。结构上观察的不同亚型组装模式是否和活性有关值得进一步研究。
近年来，在人免疫细胞受体的结构与分子机制研究方面，黄志伟课题组首先通过解决TCR、BCR复合物的动态复杂性等技术问题，解析人TCR复合物的三维结构，揭示TCR复合物的亚基组装、识别机制（Nature, 2019）。课题组通过进一步解析高分辨率的TCR复合物结构，发现TCR跨膜区域存在“胆固醇结合通道”（Molecular Cell, 2022），胆固醇分子结合于该通道抑制TCR激活，通过去除胆固醇分子引起TCR组成型激活，揭示了TCR激活的结构基础，从而提出TCR的“胆固醇——门栓”控制理论，为理性设计靶向TCR调控T细胞活性的免疫疗法提供理论依据。
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本文转载自：http://news.hit.edu.cn/2022/0817/c420a231649/page.htm
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